Ternerio sindromas

Visiška gonadų agenezė, kai fenotipiškai moteriškosios lyties individams kiaušidžių vietoje nerandama nei moteriškosios, nei vyriškosios gonados, būdinga apie 30 kliniškai panašių sindromų, žinomų nuo XVIII a. vidurio. Mūsų literatūroje klasikine gonadų agenezės forma laikomas Šereševskio – Ternerio sindromas. Pagal gonadų nesusiformavimo laipsnį dažnai klasifikuojamos gonosominės ligos. Tačiau gonadų disgenezė būna labai įvairi. Vienodos formos ji gali būti skirtingos chromosominės konstitucijos asmenims, o toks pat arba panašus kariotipas gali sukelti nevienodas disgenezes. Be to, gonadų disgenezės laipsnį galima nustatyti tik jų biopsijos duomenimis, o ši atliekama kur kas rečiau negu chromosomų tyrimas.
N. Šereševskis 1925 m. ištyrė žemo ūgio 20 metų moterį su tipiška kaklo odos raukšle ir lytinio infantilizmo reiškiniais (nepakankamai susiformavusiomis gonadomis, pirmine amenorėja, nesusiformavusiais antriniais lytiniais požymiais). Terneris (Turner A. H.) 1938 m. ištyrė 7 ligonius (2 iš jų buvo dvyniai) , kuriems nustatė lytinį infantilizmą, skeleto ir kitų organizmo sistemų būdingas anomalijas. Jis įtarė kankorėžinės liaukos patologiją. 1930 m. O. Ulrichas panašų sindromą, pasireiškiantį dauginėmis įgimtomis anomalijomis, diagnozavo 8 metų “senai ir rimtai” mergaitei. Praktiškai kiekviena šalis su seenomis terapinėmis mokyklomis turi savo autorius, aprašiusius šį sindromą. Todėl norint jį pavadinti pirmųjų autorių vardais, riekia gerai žinoti aprašytą kontingentą. Pavyzdžiui, pacientės, kurias Sant Peterburge ištyrė ir pagal jas sindromą aprašė Šereševskis, o Oklahomoje – Terneris, buvo suaugusios moterys. Tuo tarpu me

ergaitėms daugelio pagrindinių simptomų (amenorėjos, nesusiformavusių kiaušidžių, infantiliškų lytinių organų, silpno antrinio plaukuotumo) dar nebūna. “Vaikiškasis” Šereševskio – Ternerio sindromas dažnai vadinamas Ulricho – Boveni sindromu. Pavadinimo problemą iš dalies išsprendė citogenetikos atradimai. 1954 m. buvo nustatyta, kad 80% šių ligonių nerandama lytinio chromatino, o 1959 m., pirmą kartą ištyrus ligonių chromosomas, nustatytas jų kariotipas: 45,X (Ford C. E. ir kt.). Todėl sindromas dažnai vadinamas monosomija-X ar net monosomijomis-X (pastarasis terminas apima ir chromosomų mozaiką bei struktūrinius X chromosomos pakitimus).

Klinika

Naujagimių, kurių kariotipas 45,X vidutinė kūno masė yra apie 2500 g (ji tuo mažesnė, kuo daugiau randama įgimtų somatinių anomalijų) . Trečdaliui tokių naujagimių būna delnų ir pėdų periferinė limfedema dėl išlikusių embrionų limfinių maišelių ir sutrikusio limfos nuotėkio į venas. Gerėjant limfos apytakai, periferinė limfedema palengva išnyksta. Naujagimiams daažnai būna kaklo odos perteklius, iš kurio vėliau susiformuoja būdinga raukšlė, suteikianti vadinamąją “sfinkso veido” išraiška.šią raukšlę sudaro poodinis aklo raumuo, ją dubliuoja oda. Tai plokščia frontali raukšlė su įtemptais kraštais, vienu galu prasidedanti už ausies kaušelio, kitu galu užsibaigianti petiniame raktikaulio gale.
Nors ligoniai iš veido atrodo vyresni negu iš tiesų, jų ūgis nuo pat gimimo ryškiai atsilieka nuo sveikų bendraamžių: suaugę jie paprastai nebūna didesni kaip 144 cm. Yra žinoma tik viena moteris, kuri ūgiu – 165 cm – labai išsiskiria iš kitų li

igonių. Vėliau susiformuoja ir susilieja su metafizėmis (baigia 22 – 23 metais) kaulų epifizės. Iš kitų skeleto anomalijų pasitaiko mikrognatija, kaklo ir juosmens slankstelių lanko nesuaugimas, plokščia arba įdubusi krūtinė, vyriškosios dubens proporcijos, dėl trumpesnio delnakaulio trumpas rankų IV pirštas, kreivas rankų V pirštas, kojų pirštų deformacijos. Ligonėms nustatoma osteoporozė (50%), kaklo slankstelių hipoplazija (80%), vidinio blauzdikaulio krumplio deformacija (80%).
X chromosomos monosomijai būdinga žema plaukų augimo riba ant sprando. Ligonių kaklas būna trumpas, atstumas tarp spenelių – padidėjęs, bamba – žemai. Ant viso kūno būna daug pigmentinių apgamų. Nykščių nagai hypoplastiški ir giliai įaugę. Pirštų papiliarinių linijų skaičius padidėjęs.
Ligonėms šiek tiek dažniau negu bendrojoje populiacijoje įgimtų širdies ir inkstų anomalijų. Maždaug trečdaliui būna aortos koarktacija. Sistolinis ir diastolinis kraujospūdis kartais nustatomas padidėjęs ligonėms, kurioms nėra aortos koarktacijos. Rečiau pasitaiko neužakęs Botalo latakas. Iš įgimtų inkstų anomalijų (80% pacienčių) dažniausiai (kas ketvirtai) pasitaiko pasagos formos inkstas ir dvigubas šlapimtakis, kartais inkstų hipoplazija, pieloektazija, hidronefrozė. Tačiau inkstų nepakankamumas joms būna retai.
Gana dažnai ligonės serga lėtinėmis nespecifinėmis uždegiminėmis ligomis: tonzilitu, sinusitu ir kt. dvi pacientės dėl sutrikusios klausos (po vidurinės ausies uždegimo) mokėsi kurčiųjų mokyklose, trys – sanatorinio tipo mokyklose dėl plaučių tuberkuliozės.
Pusei ligonių 17-KS išskiriama mažiau negu norma, o gonadotropino hormono – dažniausiai daugiau. Nors ir žemo ūgio, joms augimo hormono koncentracija kr
raujyje esti padidėjusi (kaip ir tiems, kuriems yra akromegalija). Tad hipofizė funkcionuoja normaliai, bet į jos hormonus nereaguoja organų-taikinių ląstelės. Daugiau būna ir skydliaukės antikūnių. Gliukozės tolerancijos testas normalus. Lėtai leidžiant į veną gliukozę, plazmos insulino koncentracijos kreivė būna sumažėjusi ir ištįsusi. Hiperglikemija daugumai pacienčių indikuoja paradoksinį augimo hormono koncenrtacijos padidėjimą, o tai greičiausiai rodo, kad nenormaliai funkcionuoja pagumburis. Nemažai pacienčių atvyksta į citogenetikos laboratorijas su hipotalaminio sindromo diagnoze.
Dauguma Šereševskio – Ternerio sindromu sergančių moterų psichiškai yra normalios, 20 – 30 % jų truputį debilios. Kai kurių mergaičių psichika yra infantinė, jos euforiškos, nekritiškai vertina savo būseną. Dažniau būna atvirkščiai: labai ryškus nepilnavertiškumo kompleksas ir depresijos būsena. Nepakankamai pasireiškia emocijos ir valia, ligonės lengvai paklūsta kitiems. Joms būdingas buitinis prakticizmas, interesų siaurumas, abstraktaus mąstymo stoka.
Su lytine sistema susiję simptomai pradeda ryškėti tik brendimo laikotarpiu: mergaitėms neauga krūtys, speneliai lieka hipoplastiški. Didžiosios lytinės lūpos nepigmentuotos ir neišsikišusios, mažųjų lytinių gali išvis nebūti. Plaukai ant gaktos neželia arba želia silpnai. Varputė normali, bet gali būti ir padidėjusi. Makštis ilga, siaura. Gimda hipoplastiška. Kiaušidžių vietoje terandama siaurų baltų skaidulų, sudarytų iš jų stromos. Skaidulose nebūna folikulų (trijų mėnesių embrionų būna pakankamai lytinių ląstelių, po to jos lengvai redukuojasi, o užgimusiame naujagimyje lieka tik kelios). Beveik visuomet būna pirminė amenorėja, retai pasitaiko vi
ienkartinės menstruacijos.
Klasikinę Šereševskio – Ternerio sindromo kliniką lemia nediferencijuota gonada, arba tiksliau – jokios, nei vyriškosios, nei moteriškosios gonados nebuvimas. Pagal tai sindromas dar vadinamas gonadų ageneze. Kai esti chromosomų mozaika (kariotipas: 46,XX/45,X) ar struktūrinės X chromosomos aberacijos, ligonių gonados būna truputėlį diferencijuotos į kiaušides, kartais jose randami pavieniai folikulai ar vienoje arba abiejose pusėse nepakankamai susiformavusios kiaušidės.tuomet sindromas, kuris praktiškai tėra Šereševskio – Ternerio sindromo variantas, neretai vadinamas kiaušidžių disgenezės sindromu. Kariotipų atžvilgiu gonadų agenezės nuo kiaušidžių disgenezės iš esmės nesiskiria, nes ląstelėje visada inaktivuojama ne normali, o aberantinė X chromosoma.
Dėl kiaušidžių disgenezes, kitaip negu dėl vyriškos gonadų agenezės, mažiau atsilieka ligonių ūgis ir ne tokie ryškūs būna kiti klinikiniai simptomai. Šioms ligonėms beveik nepasitaiko sparninė kaklo raukšlė, bet kaklas būna trumpas. Retai nustatomos širdies, inkstų ir kitų organų įgimtos anomalijos. Kiaušidžių disgenezei gana būdinga statinės formos krūtinės ląsta su nutolusiais vienas nuo kito speneliais. Nuo gonadų raidos laipsnio priklauso lytinių organų bei antrinių lytinių požymių raida. Amenorėja dažniau būna antrinė. Kartais tokios moterys net gimdo.
Kiaušidžių disgenezė apima keletą pereinamųjų fenotipų: nuo visiškos gonadų agenezės iki normalaus moteriškojo fenotipo. Kuo mažiau pakitusios chromosomos (t.y. jau daugiau yra ląstelių su 46,XX kariotipu, kai esti chromosomų mozaika), tuo menkesni klinikiniai simptomai.
Svarbiausi sindromo klinikiniai simptomai yra naujagimių mergaičių limfedema ir sprando odos perteklius, mergaičių ir moterų žemas ūgis, sparninė kaklo odos raukšlė, pirminė arba antrinė amenorėja, gonadų ir gimdos hipoplazija, nesusiformavę antriniai lytiniai požymiai. Pacientės, kurios siunčiamos ištirti chromosomas, sąlygiškai galima suskirstyti į tris srautus:
1) Pirmajam srautui priskiriamos mergaitės, kurios nuo mokyklinio amžiaus (retai anksčiau) gydomos endokrinologų dėl žemo ūgio.
2) Antrą srautą sudaro 14 – 15 metų paauglės, kurioms neauga krūtys ir nėra antrinio plaukuotumo.
3) Į trečią srautą patenka suaugusios moterys, tiriamos dėl antrinės amenorėjos arba dėl nevaisingumo.

Epidemiologija

Duomenys apie populiacinį monosomijos-X dažnumą labai prieštaringi. Pirmaisiais duomenimis, sindromas pasitaiko 1 iš 2500 – 3000 naujagimių mergaičių. Tačiau šie skaičiai gauti tiriant lytinį chromatiną, todėl galėjo būti praleista dalis mergaičių su chromosomų mozaika (kariotipas: 45,X/46,XX) ar struktūrinėmis X chromosomos aberacijomis. Antra vertus, lytinio chromatino neturinčiomis mergaitėms gali būti testikulinė feminizacija ar kita lytinių chromosomų sukelta anomalija. Iš dalies tokia chromosomų aberacija yra embrioletali (daugiau kaip 99% embrionų, kurių kariotiopas 45,X, abortuoja pirmomis 8 nėštumo savaitėmis). Kol kas neaiški šio reiškinio priežastis. Chromosominė konstitucija 45,X nustatoma maždaug kas ketvirtam dėl chromosominių anomalijų abortavusiam embrionui. Išgyvenę kritinius embriogenezės periodus, antrojoje nėštumo pusėje 45,X kariotipą turintys embrionai neabortuoja, gimusių vaikų mirštamumas nedaug skiriasi nuo vidutinio populiacinio.
Nepastebėta, kad sindromo dažnumas priklausytų nuo tėvų amžiaus. Spręsti apie sindromo dažnumą įvairiuose geografiniuose regionuose sunku, nes kol kas tam nepakanka duomenų.
Nustatytas dažnumas specifiniuose sindromui klinikiniuose požymiuose (žemaūgės mergaitės ir moterys, kurioms nėra menstruacijų) taip pat nerodo tikrosios padėties, nes, pirma šie požymiai persipina, ir, antra, pacientės atrenkamos chromosomų tyrimui pagal būdingą išvaizdą. Mūsų duomenimis, Šereševskio – Ternerio sindromas pasitaiko 30% žemaūgių mergaičių, 40% su pirmine ir 2% su antrine amenorėja. Pagalbinėse mokyklose sindromą nustatė trims iš 763 (0,4%) debilių mergaičių.
Šereševskio – Ternerio sindromas moterims pasitaiko apie tris kartus rečiau negu Klainfelterio sindromas vyrams. Tačiau laboratorijoje buvo stebimas beveik vienodas skaičius pacientų, sergančių abiem sindromais. Tai paaiškinama taip: Šereševskio – Ternerio sindromo simptomai yra ryškesni, dėl jų sergančiosios į gydytojus kreipiasi dažniau negu Klainfelterio sindromu sergantys vyrai.

Chromosominė konstitucija

30 – 60% Šereševsko – Ternerio sindromu sergančių ligonių kariotipas yra 45,X. ¾ pacienčių vienintelė X chromosoma yra paveldėta iš motinos, ¼ – iš tėvo. Tačiau sindromą gali sukelti ir chromosomų mozaika ar struktūrinės X chromosomų aberacijos.
Lengviausiai paaiškinama X0/XX mozaika: chromosomos neatsiskyrė per pirmąjį zigotos pasidalijimą, todėl kai kuriose ląstelėse yra X chromosomos monosomija, kitose – trisomija. Žndo epitelyje randama branduolių su dviem Baro kūneliais. Mozaika X0/XX/XXX reiškia, kad chromosomos neatsiskyrė vėlesnėse zigotos mitozėse, todėl liko ląstelių su normaliu kariotipu 46,XX. Diploidinių ir aneuploidinių ląstelių klonų santykis labai įvairus – jis priklauso nuo to, kada neatsiskyrė chromosomos. Mozaika X0/XX taip pat aiškinama vienos X chromosomos praradimu ankstyvuoju embriogenezės laikotarpiu. Jei disominis ar trisomonis klonas esti pakankamai didelis, ligonei randama lytinio chromatino; bet galima jo ir nerasti, ypač kai susiduriame su geografine mozaika. Todėl, įtarus Šerešavskio – Ternerio sindromą ir neradus lytinio chromatino ar chromosomų aneuploidijos, rekomenduojama ištirti keletą audinių.
Pirmoji aprašyta struktūrinė X chromosomos aberacija buvo jos izochromosoma pagal ilgąjį petį – i(Xq) (Fraccaro M. ir kt., 1960). Kai kuriose C metodu nudažytų ląstelių X chromosoma turi vieną centromerą, kitose – dvi. Pastaroji chromosoma yra simetrinis dicentrikas, bet tradiciškai tebevadinamas izochromosoma. Ligonių kariotipe yra trumpojo peties monosomija ir ilgojo peties trisomija. Yra ir lytinis chromatinas – jo kūneliai būna netgi didesni negu normalių moterų, nes i(Xq) yra ilgesnė už chromosomą X, dydžiu ir centromeros padėtimi primena 3-ą chromosomą. Izochromosoma Xq gali būti tiek visose ląstelėse, tiek dalyje jų. Antrąjį kloną sudaro arba ląstelės su normaliu kariotipu 46,XX, arba monosominės (46,X) ląstelės. Galimos ir sudėtingesnės mozaikos, kai būna keletas ląstelių klonų su skirtingomis chromosomų konstitucijomis. Kur kas rečiau pasitaiko i(Xp)-izochromosoma pagal trumpąjį petį.
Kai yra trumpojo X chromosomos peties delecija (delXpter), trumpojo peties praktiškai nelieka, ir aberantinė chromosoma primena D grupes chromosomas. Ilgojo peties delecija pasitaiko gerokai rečiau. Delecijoms nebūdinga chromosomų mozaika. Ten, kur jos yra įvykusios, lytinio chromatino kūnelis būna sumažėjęs.
Žiedinė X chromosoma – r(X) – susidaro dėl delecijų abiejuose jos galuose. Beveik visuomet būna chromosomų mozaika (antrasis klonas – 45,X). kartais nustatomas sumažėjęs lytinio chromatino kūnelis. Žiedo didumas labai įvairus – nuo taškinio, kai chromosomoje likusi tik paracentromerinė dalis, iki didelio, praradusio tik terminalines dalis. Dažnai pasitaiko ląstelių su antrinėmis aberacijomis – dviem žiedais, dicentriniu žiedu.
Skirtingos laboratorijos pateikia nevienodą įvairių kariotipo variantų dažnumą. Jeigu kuriame nors mieste chromosomas tirti pradėta neseniai, jame pirmiausia tiriamos pacientės su tipiškais Šereševskio – Ternerio sindromo požymiais, todėl skelbiamoje medžiagoje vyrauja kariotipas 45,X. Antra vertus, visuomet skubama spausdinti tyrimų rezultatus, kai nustatoma struktūrinių aberacijų. Manoma, kad i(Xq) randama 15 – 20% pacienčių, o bendras Xp-, Xq- ir (X) dažnumas nėra didesnis kaip 5%.
Nesėkme baigėsi mėginimai sieti struktūrinius X chromosomų pakitimus su tam tikrais ligonių fenotipo elementais. Buvo pastebėta, kad pacientėms, kurių ląstelėse tėra po vieną X chromosomą, dažniau pasitaiko aortos koarktacija, o toms, kurių ląstelėse nėra tik dalies X chromosomos – susiaurėjusi plaučių arterija ir kartu esantis prieširdžių pertvaros defektas. Tiek chromosomų mozaikoms, tiek struktūrinėms X chromosomos aberacijoms būdinga klinikinių simptomų įvairovė: nuo ryškių gonados disgenezės formų iki beveik normalių būklių. Pavyzdžiui, menstruacijos būna ne daugiau kaip 10% moterų, turinčių monosomiją-X, 20% – chromosomų mozaiką, 55% – delecijas.
Medicininė genetinė konsultacija. Gydymas. Moterys, kurių ląstelėse yra tik viena X chromosoma, negimdo (aprašyti labai reti atvejai, kai jos susilaukia vaikų, bet, matyt, tuomet buvo nenustatyta chromosomų mozaika). Retai gimdo ir moterys, kurioms yra chromosomų mozaika (X0/XX) (net tuomet, kai jų menstruacinis ciklas būna normalus). Tikimybė, kad sindromas pasikartos šeimoje, labai didelė. Specialaus gydymo nėra. Simptominiu gydymu siekiama koreguoti tuos defektus, dėl kurių dažniausiai kreipiamasi į gydytojus: žemą ūgį ir lytinį infantilizmą. Gydymas hipofizės hormonais neefektyvus, nes ligonių organizme jų ir taip yra per daug. Mėginimai skatinti augimą androgeniniais hormonais nepasiteisino. Jaunesnės kaip 16 metų ligonės gydomos anaboliniais steroidais. Esterogenų skiriama 15 –16 metų pacientėms. Vėliau (pasiekus makšties tepinėlio proliferacinį tipą) – gestagenais. Ligonėms padidėja krūtys, atsiranda gaktos ir pažastų plaukuotumas, kartais prasideda menstruacijos. Tam tikrus defektus galima koreguoti chirurginiu būdu (pterygium colli geriausiai operuoti darant pjūvius odos raukšlėje ties petimi ir viršuje prie galvos; tuomet susitraukus poodiniam kaklo raumeniui, pterygium colli sumažėja).

literatūra:

“Žmogaus chromosominės ligos” – Algimantas Sinkus 1989m.

Leave a Comment