Žmogaus genai

ŽMOGAUS GENAS

Pagrindinė genetikos sąvoka yra genas. Nors klasikinės — pagrįstos Mendelio dėsniais — genetikos požiūriu genas yra nedalomas paveldimumo vienetas, jis — ne abstraktus taškas. Visų gyvų Žemės organizmų genetinio aparato struktūra ir veikimo principai yra bendri (skirtumai, kurių esama tarp aukštesniųjų ir žemesniųjų organizmų, yra nereikšmingi, kiek labiau, bet ne iŠ esmės, nuo pirmųjų ir antrųjų skiriasi virusai). Todėl pradėdami kalbėti apie konkrečius žmogaus genus ir jų ypatumus, apžvelkime bendriausius geno struktūros ir funkcionavimo aspektus.
Materialus geno pagrindas yra dezoksiribonukleino rūgšties (DNR) molekulė. Taai genetinės informacijos apie organizmą saugykla. Nors nukleino rūgštys buvo atrastos 1869 m., dar ilgai nebuvo žinoma jų struktūra, funkcijos ir veikimo principai. 1953 m. J. Watsonas ir F. Crickas pasiūlė DNR molekulės struktūros ir replikacijos (dvigubėjimo) modelį (2.1 pav., A).

DNR molekulė yra polimeras, kurio monomerai yra nukleotidai. Nukleotidą sudaro azoto bazė [adeninas (A), guaninas (G), timinas (T), citozinas (C)],.cukrus (pehtozė), dezoksiribozė ir fosfatas. Grandinės karkasą sudaro dezoksiribozė ir fosfatas, o azoto bazės yra „atsakingos” už antrine — dvispiralinę — DNR molekulės struktūrą, kurią palaiko vaandenilinės jungtys tarp viena priešais kitą esančių priešingų grandinių bazių (tiesa, ne vien jos). Šių jungčių dėka tarp bazių atsiranda komplemenfari sąveika: A visada yra prieš T, o
G:—prieš C (2.1 pav., B). Tai ypač svarbus principas, kuriuo pagrįstas tikslus genetinės in

nformacijos pakartojimas dvigubėjant DNR molekulei: kiekviena DNR grandinė yra matrica naujos DNRgrandinės sintezei. Tuo pačiu komplementammo principu sintetinama RNR molekulė. Nukleotidų grandinė yra kryptinga: nukleotide fosfatas jungiasi su dezoksiribozės 3′ anglies atomu, o nukleotidus į grandine jungianti jungtis susidaro tarp vieno nukleotido fosfato ir kito nukleotido dezoksiribozės 5′ anglies atomo. Kadangi svarbiausi procesai — DNR ir RNR sintezė — vyksta 5—»3′ kryptimi (naujas nukleotidas jungiasi prie nukleotidų grandinės 5′ galo), ši kryptis ir laikoma nukleotidų grandinės kryptimi. Kaip matyti iš 2. l pav., A, nukleotidų grandinės DNR molekulėje yra priešingos krypties (antilygiagrečios).
Kitos svarbios nukleino rūgšties RNR (ribonukleino rūgšties) sudėtis ir struktūra panaši į DNR. Svarbiausi DNR ir RNR skirtumai: 1) RNR molekulėje vietoj dezoksiribozės yra ribozė, o vietoj timino (T) — uracilas (U); 2) RNR molekulės paprastai esti viengrandės (nors gali turėti dvvigrandžių fragmentų, atsiradusių susilanksčius RNR molekulei); 3) RNR molekulės daug trumpesnės už DNR molekules; 4) ląstelėje yra dvejopų DNR molekulių — chromosomų DNR ir mitochondrijų DNR, o RNR molekulių rūšių yra daugiau; svarbiausios iš jų — informacinė RNR (iRNR), transportinės RNR (tRNR) ir ribosominės RNR (rRNR). Tačiau esminis DNR ir RNR skirtumas —jų funkcijos. DNR molekulei tenka tik viena funkcija — genetinės informacijos saugojimas ir perdavimas dukterinėms ląstelėms ir organizmų palikuonims, o RNR molekulės atlieka įvairias funkcijas: jos perneša aminorūgštis, yra polipeptido sintezės matricos, ribosomų ir
r chromosomų komponentai.
Pagrindinis fizinis DNR molekulės matas — bazių pora (bp). Kartu vartojami ir išvestiniai dydžiai: kilobazė (l kb = 1000 bp) ir megabazė (l Mb = 1000 kb = 106 bp).
Įsidėmėtina, kad kalbant apie DNR ar RNR dažniausiai turima galvoje ne pati azoto bazė, o visas nukleotidas. Pavyzdžiui, A — tai ne tik adenino molekulė, bet ir visas nukleotidas (adenozid-51 fosfatas), kurio dalis ji yra (tą patį reiškia ir G, C, T ir U), o frazė „100 bp DNR fragmentas” reiškia „dvigrandės DNR molekulės fragmentas, kurio kiekvienos komplementarios grandinės ilgis yra 100 dezoksiribonukleotidų
Apie 1960 m. buvo iššifruotas genetinis kodas ir nustatyta, kaip DNR molekulėje užkoduota genetinė informacija nulemia baltymo struktūrą. Trys nukleotidai (tripletas) koduoja vieną aminorūgštį (2.2 pav.). Toks tripletas vadinamas kodonu. Galimi 64 keturių nukleotidų deriniai po tris, o polipeptidus sudarančių aminorūgščių tėra 20, todėl genetinis kodas yra išsigimęs: vieną aminorūgštį dažniausiai koduoja daugiau nei vienas tripletas. Keli tripletai turi ypatingą reikšmę: ATG koduoja ne tik metioniną, bet yra ir polipeptido sintezės pradžios signalas, o TAA, TAG ir TGA— polipeptido sintezės pabaigos signalai (stop kodonai).
Genetinė informacija, užkoduota pirminėje DNR struktūroje (nukleotidų sekoje), perduodama baltymo struktūrai per RNR (2.3 pav.).
Ląstelėje genetinė informacija perduodama viena kryptimi: nuo DNR grandinės sintetinama jai komplementari iRNR molekulė, o ši yra matrica polipeptido sintezei (2.3 pav., A). Reikia pabrėžti, kad ge
enetinė informacija apie aminorūgščių seką polipeptide yra vienoje DNR grandinėje (koduojančioje), o RNR komplementarumo principu sintetinama nuo antrosios — komplementarios koduojančiąja! — DNR grandinės. Taigi tokia RNR atitinka koduojančiąja DNR grandine (tik T pakeičiamas į U), bet nėra jai komplementari; be to, sutampa RNR ir koduojančiosios DNR kryptys.
Genetinės informacijos perdavimas tik viena kryptimi buvo pagrindinė molekulinės biologijos dogma tol, kol paaiškėjo, kad galima ir priešinga kryptis (2.3 pav., B). Kai kurių virusų genetinė informacija užkoduota ne DNR, o RNR molekulėje. Tokie virusai turi specialų fermentą atvirkštinę transkriptazę. Virusui užkrėtus ląstele, šis fermentas pagal RNR matricą sintetina DNR, kuri įsiterpia į ląstelės chromosomų DNR. RNR turintys virusai sukelia kai kurias žmonių ligas, tarp jų liūdnai pagarsėjusį AIDS. Antra vertus, kai kurie iš jų naudojami kaip vektoriai genų terapijoje (žr. VIII skyrių). Atvirkštinė transkriptazė — labai svarbus žmogaus genų ir paveldimų ligų tyrimo „įrankis”: eksperimento sąlygomis pagal iRNR matricą ji sintetina komplementarią DNR (kDNR), tiksliai atitinka koduojančiąja geno dalį (2.3 pav., B).
RNR molekulių sintezė (nurašymas, transkripcija) ir brendimas iki iRNR vyksta ląstelės branduolyje, o citoplazmoje, dalyvaujant tRNR ir ribosomoms, nukopijuota genetinė informacija iš iRNR perduodama baltymo struktūrai (2.4 pav.).
Baltymas sintetinamas ribosomose, į kurias aminorūgštis atneša specifinės tRNR. Kiekviena tRNR turi specialų nukleotidų tripletą antikodoną, komplementarų iRNR kodonui. Pastarasis kodonas atitinka DNR nu
ukleotidų tripletą, kuris koduoja konkrečią aminorūgštį. Taigi „baltymo sintezės fabrikas” yra sudėtingas kompleksas, kurį sudaro ribosoma, iRNR molekulė, dvi tRNR molekulės (atnešusioji aminorūgštį ir tRNR, susijungusi su ilgėjančiu polipeptidu) ir dar daug įvairių kitų molekulių. Jame, vykstant tam tikroms reakcijoms, tarp tRNR atneštų aminorūgščių susidaro peptidinės jungtys, ir taip sintetinamas baltymas. Dažniausiai prie kiekvienos iRNR prisijungia kelios ribosomos (t. y., susidaro polisomos) ir taip tuo pat metu pagal vieną iRNR molekule sintetinamos kelios polipeptido molekulės (2.5 pav.).
Toliau aktyviai formuojasi tretinė (erdvinė) baltymo struktūra. Šio proceso metu vyksta įvairios susintetinto polipeptido modifikacijos (2.6 pav.). Neretai baltymas savo funkciją gali atlikti tik sudaręs įvairius kompleksus (ketvirtinę struktūrą) tarp tokių pat baltymų molekulių (kolagenas); tarp skirtingų baltymų molekulių (DNR polimerazė); taip baltymų ir kitų molekulių (nufcleoprotėidai).
Ne visa ląstelėje esanti DNR transkribuojama į RNR, dar mažesnė jos dalis koduoja aminorūgštis. Tam tikros netranskribuojamos ir nekoduojančios nukleotidų sekos yra svarbios transkripcijai, Chromosomų struktūrai ir pan. Dar įsidėmėtina štai kas: nors tik viena dvigrandės DNR molekulės grandinė yra koduojančioji, tai būdinga tik vienam genui. Kito geno koduojančioji grandinė gali būti kita.
Bet kas gi yra genas? Dar ne taip seniai buvo sakoma, jog tai DNR dalis, koduojanti tam tikrą baltymą. Tačiau paaiškėjo, kad genai (pvz., tRNR, ribosominių RNR genai) koduoja ne tik baltymus. Dabar genu

vadinama organizmo genetinę informaciją saugančios nukleino rūgšties molekulės (dažniausiai DNR, nors kai kurių virusų — RNR) dalis, atsakinga už tam tikrą funkciją. Taigi žmogaus genas yra jo ląstelių branduoliuose ir mitochondrijose esančios DNR dalis, koduojanti tam tikrą funkciją.
Genas sudarytas iš kelių labai svarbių dalių (2.7 pav.).

Konkretus žmogaus geno pavyzdys — P globino genas (2.8 pav.).
Koduojančioji daugumos žmogaus genų dalis yra nevientisa (kaip ir kitų aukštesniųjų organizmų): įterptinės nekoduojančios DNR sekos, vadinamos intronais, suskaido ją į fragmentus — egzonus. Kai kurie žmogaus genai (histonų, interferono) intronų neturi. Geno intronų skaičius gali būti įvairus. Pavyzdžiui, koduojančiąja žmogaus distrofino geno dalį sudaro net 79 egzonai. Jų visų ilgis — tik 14 kb, o geno ilgis — apie 2 Mb.
Žmogaus genų 5′ ir 3′ galuose yra daug kitų nekoduojančių sekų (2.7 pav.), dažnai — dar ir geno veikimą reguliuojančių sekų, kurios gali būti geno viduje arba net gana toli už jo (pavyzdžiui, stiprintuvai). Ypač svarbi geno dalis yra jo 5′ gale esantis promotorius (2.7 pav.). Tai 300—400 bp ilgio DNR atkaipa, kurios sekas atpažįsta RNR sintetinantis fermentas RNR polimerazė. Ypač svarbios dvi labai „konservatyvios” sekos — TATA ir CCAAT. Tik promotoriaus srityje DNR ir RNR polimerazės sąveika yra pakankamai stabili, kad galėtų prasidėti nurašymas (transkripcija), t. y. RNR sintezė pagal vieną DNR grandine.
Promotorius — geno transkripcijos pradžios taškas. Nuo jo nukleotidų sekų priklauso geno transkripcijos intensyvumas. Šio proceso intensyvumas, o dažnai ir specifiškumas audiniui labai priklauso ir nuo greta promotoriaus esančių reguliacinių DNR sekų, su kuriomis sąveikauja specifiniai baltymai, padedantys ar trukdantys RNR polimerazės veikimui.
Nors kiekviena organizmo ląstelė turi po visą organizmo genų rinkinį (apie išimtis žr. III skyriuje), joje intensyviai veikia tik dalis genų. Kai kurie genai veikia visose ląstelėse, tačiau dauguma jų yra aktyvūs tik tam tikrame audinyje ir dažniausiai — tik tam tikru organizmo vystymosi periodu. Šį jų specifiškumą lemia specifiškumo audiniui sekos, esančios prieš konkrečius genus ir sąveikaujančios su audimui specifinių baltymų reguliatorių molekulėmis.
Svarbu žinoti, kad geno transkripcijos metu sintetinama pre-iRNR, turinti visas koduojančias ir nekoduojančias geno sekas. Tokia RNR veiklia iRNR tampa tik po to, kai prie 5′ galo prijungiama vadinamoji kepurė, prie 3′ galo — poliadenino (poli A) seka, iškerpami intronai ir sujungiami egzonai (sukirpimas, arba splaisingas) (2.9 pav.).
Apie sukirpimą (splaisingą) reikėtų pakalbėti plačiau, nes tai svarbus ir labai tikslus procesas. Intronų iškirpimo vietos neatsitiktinės: introno pradžią žymi nukleotidai GT, o pabaigą — nukleotidai AG (2. l O pav.). Sukirpimo fermentai juos atpažįsta ir tiksliai iškerpa introną bei sujungia egzonų galus. Nuo kai kurių genų nurašyta (transkribuota) RNR turi alternatyvaus sukirpimo vietas, dėl to gali susidaryti skirtingos iRNR molekulės, taigi bus susintetinti skirtingi polipeptidai.
Pirminė DNR nukleotidų seka yra nelabai stabili: ląstelėje dėl įvairių priežasčių nuolat vyksta jos pokyčiai. Nepageidautini pokyčiai ypač dažni replikacijos metu, kai į naują DNR grandinę atsitiktinai įsiterpia ne tas nukleotidas. Daugumą tokių pokyčių neutralizuoja specialus apsauginis mechanizmas reparacija, tačiau dalis jų lieka ir pakeičia geno struktūrą bei funkciją —- įvyksta geno mutacija. Kadangi genas — ne taškas, o gana ilgas DNR fragmentas, mutacija gali įvykti įvairiose jo vietose. Nuo mutacijos vietos ir pobūdžio (nukleotido pakaita, insercija, delecija, duplikacija, inversija ir kt.) priklauso jos padariniai, t. y. kaip ši mutacija paveiks organizmą. Pavyzdžiui, taškinės koduojančiosios geno dalies mutacijos (nukleotido pakaita, vieno ar kelių nukleotidų iškritimas ar įsiterpimas) gali geno koduojamame baltyme vienas aminorūgštis pakeisti kitomis (pakinta baltymo struktūra ir funkcija), aminorūgštį
koduojantį tripletą paversti stop kodonu (sintetinami sutrumpėję baltymai), paslinkti kodo skaitymo rėmelį (nuo mutacijos vietos į polipeptidą įsijungia kitos aminorūgštys) (2.11 pav.).
Ne mažiau reikšmingos nekoduojančių geno dalių ir reguliavimo sričių mutacijos: dėl jų gali suirti promotoriaus seka (o tada nebegalėtų vykti iRNR sintezė), pakisti introno iškirpimo vieta (tokiu atveju negalėtų subręsti normali iRNR), geno poveikis audiniui, sutrikti geno veikimo reguliavimas ir pan.
Bėjau minėtos reparacijos, organizmą nuo mutacijų padarinių saugo ir kitos sistemos: ląstelės lygyje — proteolizinė sistema, atpažįstant! ir suardanti nenormalios struktūros baltymus, organizmo lygyje — imuninė sistema.
Daugelio paveldimų žmogaus ligų priežastis yra genų, koduojančių organizmui svarbius baltymus, mutacijos. Tiriant genų mutacijų ir žmogaus ligų ryšį, susiformavo nauja medicinos mokslo šaka — molekulinė patologija. Dabar geno struktūros analizė plačiai taikoma diagnozuojant įvairias ligas.

ŽMOGAUS GENOMAS

Genomas yra haploidinio (viengubo) genų rinkinio visuma, būdinga biologinių organizmų rūšiai. Žmogaus genomas — tai visas viengubas genetinės informacijos rinkinys, esantis kiekvienoje žmogaus ląstelėje.
Yra kelios išimtys: 1) eritrocitai neturi branduolių, taigi neturi ir chromosomų DNR; 2) kai kurios ląstelės (pvz., raumenų) gali turėti po kelis branduolius; 3) antikū-nius (specifinius imunoglobulinus) gaminančių ląstelių imunoglobulinų grandines koduojantys genai persitvarko, taigi tokių ląstelių genų rinkinys skiriasi nuo visų kitų organizmo ląstelių; 4) mejozės metu vyksta krosingoveris, dėl to lytinės ląstelės — tai jau kokybiškai skirtingi genų rinkiniai (žr. VI skyrių).
Dar vienas labai svarbus klausimas. Kaip žinome, visos žmogaus organizmo ląstelės, išskyrus ką tik minėtas, turi tą patj genų rinkinį. Tad kodėl tokia skirtinga įvairių audinių forma ir funkcijos, kaip susidaro tokia ląstelių įvairovė, žmogaus organizmui vystantis iš vienintelės ląstelės — zigotos (žr. IV skyrių)? Zigota yra totipotencinė ląstelė (lotyniškai totus — visas, potentia — jėga): jai „atviri visi keliai”, t. y. bet kurio tipo ląstelės yra jos palikuonys. Tačiau jau po pirmųjų dalijimusi po apvaisinimo prasideda ląstelių diferenciacijos procesas: dėl tam tikrų genetiškai užprogramuotų priežasčių dvi dukterinės ląstelės „pasuka skirtingais keliais”, ima skirtis jose veikiančių genų rinkimai. Toliau vykstant diferenciacijai, tie keliai vis labiau šakojasi, „kelio pasirinkimas” (ląstelių galimų tipų įvairovė) kiekvienoje šakoje vis siaurėja. Paskutiniame diferenciacijos etape ląstelės tampa labai specializuotos. Viena pirmųjų tokių atšakų, atsiskyrusių jau gemalo vystymosi pradžioje, yra lytinių ląstelių pirmtakai gonocitai. Antra vertus, kuo labiau ląstelė diferencijuota (t. y. specializuota), tuo rečiau ji dalijasi; galutiniame diferenciacijos etape daugelis ląstelių visai praranda gebėjimą dalytis.
Ląstelių diferenciacija vyksta ne tik embriogenezės metu, bet ir jau susiformavusiame organizme. Daugelyje audinių, kurių ląstelės turi ypač dažnai atsinaujinti (kaulų čiulpuose, lytinėse liaukose, epidermyje ir-kt), yra specialių galutinio diferenciacijos etapo nepasiekusių kamieninių ląstelių. Joms mitoziškai dalijantis, viena dukterinė ląstelė lieka kamieninė, o antroji diferencijuojasi toliau ir tampa specializuota ląstele. 3.1 pav. pateikta kraujodaros schema rodo, kaip iš kamieninių ląstelių susidaro kraujo ląstelių įvairovė.
Kalbant apie paveldimumą, dažniausiai turimas galvoje tik su branduolio DNR susijęs paveldimumas, pamirštama, kad žmogaus genomą iš tikrųjų sudaro du skirtingi genomai: ląstelės branduolio DNR ir mitochondrijų DNR (mtDNR) koduojama genetinė informacija.
Palyginkime branduolio ir mitochondrijų genomus (3.1 lentelė).
Akivaizdu, kad branduolio ir mitochondrijos genomai gerokai skiriasi, jau nekalbant apie genetinio kodo ir kitus skirtumus (juos aptarsime vėliau).
Siame skyriuje analizuosime ląstelės branduolio genomo sandarą, o vėliau (4.2.4 skyriuje) — mtDNR sandarą ir jos lemiamas paveldimas žmogaus savybes.
Žmogaus ląstelės branduolio genai linijiškai išsidėstę 23 chromosomose (haploidiniame rinkinyje). Chromosomos skiriasi ir forma, ir dydžiu (žr. VI sk., 6.4 pav. ir 6.5 pav.), taigi akivaizdu, kad skiriasi ir jose esančios DNR kiekis (žr. 3.2 lentelę).
Kaip jau pastebėjote, 3.1 lentelėje pateiktas tik apytikslis žmogaus ląstelės branduolio genų skaičius. Žmogaus genų skaičių mėginta nustatyti keturiais metodais (3.3 lentelė).
Visais šiais metodais gauti skirtingi skaičiai, todėl ir nurodoma, kad žmogaus genų apytikriai yra 65 000—80 000. Vidutinis geno ilgis — 10—15 kb. Jeigu genai nepersidengtų (iš tikrųjų yra ne visai taip), tai jie sudarytų tik 25—35 % viso branduolio DNR. Kadangi dauguma branduolio genų koduoja baltymus (polipeptidus), o vidutinio ilgio polipeptidui koduoti reikia apie 1,5 kb DNR, tai tik 3 % ląstelės branduolio genomo (80—100 Mb iš 3000 Mb) koduoja tam tikrą ląstelės ir organizmo funkciją. Mažiausieji žmogaus genai yra kelių šimtų bp ilgio, o didžiausieji — daugiau kaip milijono (pvz., distrofine genas yra ‘ apytikriai 2,3 milijonų bp ilgio).
Kaip pavyzdį išnagrinėkime žmogaus hemoglobino geną. Hemoglobiną — deguonį pernešant} baltymą — sudaro neorganinis hemas (nebaltyminė hemoglobino dalis) ir keturių polipeptidų (dviejų a globino ir dviejų p globino grandinių) tetrameras. Genai, koduojantys šiuos polipeptidus, yra skirtingose chromosomose: a globino — 16-oje chromosomoje; P globino — 11-oje chromosomoje (3.2 pav.). a globino geno ilgis — maždaug 800 bp, o p globino 2,0 genas — bent du kartus ilgesnis. Tačiau jų koduojami baltymai yra panašaus ilgio: a glebinas — 141 aminorūgšties liekana, o p glebinas — 146 aminorūgščių liekanos. Toks genų ilgio skirtumas susidaro, j juos įsiterpus nekoduojančioms intronų sekoms (žr. II skyrių).
Žmogaus oc ir P globino genai sudaro sankaupas su kitais panašios funkcijos genais (3.3 pav.).
a globino genas sudaro sankaupą su £ globino ir 81 genais bei pseudogenais* |f^ ir |/al. Šalia p globino geno išsidėstė kiti keturi globino genai: E, Gy, Ay ir 6. Jie taip pat koduoja hemoglobino baltymus, tik sintetinamus skirtingais organizmo vystymosi periodais. Pavyzdžiui, hemoglobinas F būdingas vaisiui ir jame aptinkamas tik iki gimimo. Jo baltyminę dalį koduoja du a globino genai (ai ir a 2) ir du j globino genai (Gy ir Ay) (3.3 pav.). Abu a globino genai koduoja identiškus baltymus, o y globino genų koduojami baltymai skiriasi viena aminorūgštimi 136 pozicijoje.
dviejų ar trijų nukleotidų motyvas, pvz., TATATATA, ACGACGACG.
Pasikartojimai esti nuo 20—30 bp iki kelių šimtų bp ilgio. Pasikartojančios sekos gali būti išsibarsčiusios po genomą arba sudaryti grupes (3.4 pav.).
Iš ilgų pasikartojančių sekų daugiausiai žinoma apie Alų seką (apie 300 bp ilgio). Žmogaus genome ji pasikartoja maždaug 500 000 kartų.
Kai kurių pasikartojančių sekų (pavyzdžiui, VNTR — jvairaus tandeminių pasikartojimų skaičiaus sekos, STR — trumpos tandeminės sekos) ilgis ar skaičius tam tikrose kai kurių genų vietose yra labai savitas, todėl jos gali būti naudojamos fcSHieny>ei atpažinti ar “kai “kurioms paveldimoms ligoms diagnozuoti (žr. IX skyrių).Vis dar neaiški biologinė pasikartojančių sekų reikšmė.
Taigi II ir III skyriuose trumpai aptarėme žmogaus geno ir genomo struktūrą, t. y., analizavome genus jų pirminės struktūros — nukleotidų sekos — lygyje. Tiesa, G. Mendelis, formuluodamas požymių paveldėjimo dėsnius, dar nieko nežinojo apie geno struktūrą ir laikė jį elementariu paveldėjimo vienetu. Tolesniuose šios knygos skyriuose apžvelgsime paveldėjimo dėsningumų pasireiškimą šeimose ir žmonių populiacijose laikydami geną iš kartos į kartą perduodamu nedalomu vienetu, bet kartu nepamiršdami ir sudėtingos jo vidinės struktūros, kuri gali kisti dėl mutacijų. Mutacijos dažniausiai lemia įvairias žmogaus ligas, tačiau kartais jos gali būti ir naujų teigiamų požymių priežastis. Deja tokie atvejai paprastai netyrinėjami, nes mums labiau rūpi mūsų bėdos.
GENAI ŠEIMOSE
Genetikos požiūriu, paveldėjimas — tai požymio perdavimas iš kartos į kartą. Jau nuo G. Mendelio laikų elementariu paveldėjimo vienetu laikomas genas.
II ir III skyriuose trumpai aptarėme materialų žmogaus geno pagrindą, geno ir genų visumos (genomo) struktūrą. Dabar jau galime pereiti prie žmogaus genų ir jų lemiamų požymių paveldėjimo ir pasiskirstymo žmonių visuomenėje apžvalgos. Elementari žmonių visuomenės gyvavimą ir atsinaujinimą užtikrinanti ląstelė yra šeima — tėvai ir vaikai. Pirmiausiai prisiminkime, kas yra šeima, t. y. kaip atsiranda vaikai (žinoma, genetiniu aspektu) ir kaip jie iš tėvų perima biologinių požymių estafetę.
Šeima. Tėvai ir vaikai
Žmonės, kaip ir daugelis aukštesniųjų Žemės organizmų, dauginasi lytiniu būdu, taigi yra dviejų lyčių — vyrai ir moterys. Jų organizmo ląstelės esti dviejų pagrindinių tipų: somatinės (nelytinės), kurių genų rinkinys yra diploidinis (dvigubasis) ir kurių funkcijos labai įvairios, ir lytinės, kurių genų rinkinys yra haploidinis (viengubasis) ir kurių vienintelė funkcija — ap(si)vaisinimas ir genetinės informacijos perdavimas palikuoniui.
Apie lytines ląsteles pakalbėkime plačiau, nes būtent per jas tėvai perduoda vaikams savo genus. Jos susidaro kiekvieno lytiškai subrendusio individo lytinėse liaukose. Apvaisinimo metu vyriškoji lytinė ląstelė — spermatozoidas įsiskverbia į moteriškąją lytinę ląstelę — kiaušinėlį, haploidiniai abiejų lytinių ląstelių genomai susilieja ir taip susidaro diploidinė pirmoji naujojo organizmo — būsimo vaiko — ląstelė zigota. Jai dalijantis ir diferencijuojantis motinos organizme susiformuoja gemalas, vėliau — vaisius, ir galiausiai gimsta naujagimis — naujas žmogus, pusę genų gavęs iš tėvo, pusę — iš motinos.
Kartais moters organizme iš karto subręsta du (retai — trys ir daugiau) kiaušinėliai. Jei apvaisinami du kiaušinėliai, ima vystytis du gemalai ir gimsta dvyniai. Tokie dvyniai vadinami dizigotiniais (nes įvyko du apvaisinimai — du kiaušinėlius apvaisino du spermatozoidai ir susiformavo dvi zigotos). Pasitaiko, kad pačioje vystymosi pradžioje gemalas pasidalija į dvi (labai retai -— į daugiau) dalis. Tada gimsta genetiškai identiški monozigotiniai dvyniai. Tokių dvynių tyrimai labai padeda analizuojant paveldimumo ir aplinkos įtaką įvairių požymių atsiradimui.

Kaip jau minėta, somatinėse žmogaus ląstelėse yra diploidinis genų rinkinys — 23 poros chromosomų (žr. VI skyrių). Jei tiek pat jų būtų kiekvienoje lytinėje ląstelėje, tai po apvaisinimo susiliejus kiaušinėlio ir spermatozoido genomams, zigotoje jau būtų keturgubas genų rinkinys. Vadinasi, kiekvienos naujos kartos genų rinkinys didėtų geometrine progresija. Padariniai, savaime aišku, būtų katastrofiški. Tačiau formuojantis lytinėms ląstelėms įvyksta mejozė (redukcinis ląstelės dalijimasis), dėl kurios kiekvienoje tokioje ląstelėje lieka tik 23 chromosomos — po vieną iš kiekvienos diploidinio genų rinkinio poros. Haploidiniam spermatozoidui apvaisinus haploidinį kiaušinėlį, chromosomų skaičius zigotoje vėl pasidaro diploidinis (2n = =46). Kiekviena chromosoma turi homologinę „antrininkę” (išskyrus lytines chromosomas, žr. VI skyrių). Ir taip iš kartos į kartą.
Paveldėjimo šeimoje analizė

Kiekvienas galime išsiaiškinti, kaip ir koks požymis buvo paveldėtas mūsų šeimoje. Norint įsitikinti, ar šeimoje konkretus požymis arba liga yra paveldimi, sudaromas šeimos arba visos giminės genealoginis medis (graikiškai genealogija — giminės kartų eilė). Per pastaruosius 50 metų Lietuvoje šie dalykai buvo priverstinai primiršti. Situacija pasikeitė tik po 1990 m.
Norėtųsi ir jus paraginti sudaryti savo genealoginį medį. Sis darbas turi būti atliekamas pagal tam tikras taisykles, kurios pateikiamos žemiau.
Genealoginio medžio sudarymas. Duomenys apie šeimą pradedami rinkti nuo probando — asmens, dažniausiai ligonio, kuris pirmasis iš šeimos kreipėsi į gydytoją ar genetiką. Paprastai genealoginiai duomenys kaupiami vienam požymiui ar ligai analizuoti. Tuo pat metu tirti keletą požymių ar ligų yra sudėtinga: tada daug sunkiau nustatyti ligos ar požymio paveldėjimo tipą. Labai svarbu, kad duomenys būtų kuo išsamesni: jokiu būdu negalima apsiriboti vien sergančiais asmenimis. Sudarant genealoginį medį, vartojami tam tikri simboliai. Labiausiai paplitusi tarptautinė genealogijos simbolių sistema (4.1 lentelė), retesnė — angliškoji. Galima vartoti ir papildomus simbolius, tik juos būtinai reikia paaiškinti. Kiekvieno genealoginio medžio sudedamoji dalis yra visų šeimos ar giminės narių bendrųjų ir klinikinių duomenų aprašas:
1) pavardė, vardas, tėvavardis,
2) gimimo data (metai, mėnuo, diena),
3) tautybė,
4) gimimo vieta (miestas, kaimas, rajonas),
5) klinikinės apžiūros ar anamnezės rezultatai (sveikas ar serga, jei serga — ligos diagnozė),
6) jei asmuo miręs, nurodoma mirties priežastis ir data.
Pirmiausiai surašomi probando, paskui — kitų giminaičių duomenys.
Patogiausia visus duomenis pateikti lentelėje (žr. 4.2 lentelę). Derėtų visus šeimos narius apžiūrėti asmeniškai. Netiesioginiai duomenys, surinkti klausinėjant tik kitus asmenis, dažniausiai būna neišsamūs ar netikslūs, jais ne visada galima pasikliauti, nes kartais šeimoje pasitaikančius apsigimimus ar psichikos ligas stengiamasi nuslėpti.
Genealoginį medį pradedame sudaryti nuo probando. Jį nurodome atitinkamu simboliu su rodykle iš kairės ir pažymime, kad patys apžiūrėjome. Klausinėdami probandą, surenkame duomenis apie jo vaikus, po to — apie sibsus (brolius ir seseris). Vaikai ir sibsai genealoginiame medyje žymimi iŠ kairės į dešinę pagal gimimo eile. Žymint vaikus, nepraleidžiami nėštumai, pasibaigę medicininiu abortu, persileidimu ar negyvo vaiko gimimu. Vienos kartos individai išdėstomi tiksliai vienoje eilėje. Surinkę šiuos duomenis, analizuojame probando motinos kraujo gimines (motina ir visi jos giminės paprastai žymimi kairėje genealoginio medžio pusėje). Surašomi kiekvieno asmens anketiniai duomenys (žr. p. 23). Turėdami visus duomenis apie probando motinos gimines, pereiname prie probando tėvo giminių. Kuo daugiau giminės kartų pavyks aprėpti, tuo tikslesnių genetinės analizės išvadų galime tikėtis.
Baigę braižyti genealoginį medį, kartas pažymime romėniškais skaitmenimis. Pirmoji karta yra viršutinė. Kad kiekvienas individas turėtų savo šifrą, įvairių kartų individai numeruojami iš kairės į dešinę arabiškais skaitmenimis. Pavyzdžiui, III-2 reiškia „trečiosios kartos antras individas”, IV-5 — „ketvirtos kartos penktas individas” ir 1.1. Kiekvienos kartos individų numeracija pradedama nuo l (t. y. l, 2 ir 1.1.). Sudarius tokį apytikslį genealoginį medį, reikia pasistengti susitikti su kitais šeimos ir giminės nariais, kad būtų galima juos apžiūrėti asmeniškai ir prireikus genealogiją patikslinti. Kaip pavyzdį pateikiame J. J. J. šeimos dviejų kartų genealoginį medį (4.1 pav).
J. J. J. šeimoje probandas buvo vyriškis II-3, sirgęs neurofibroma-, toze. Šia liga sirgo jo sesuo II-4 ir tėvas 1-2. Probando sesuo II-1 sirgo katarakta. Kiti asmenys buvo sveiki. Be to, probandas II-3 ir jo sibsai buvo gimę iš giminių santuokos. Taip trumpai galima apibūdinti pateiktąjį pavyzdį.
Visus gyvus asmenis apžiūrėję ir apklausę asmeniškai, o apie mirusiuosius surinkę duomenis iš medicininių dokumentų ir sukaupę visus bendruosius klinikinius duomenis, baigiame sudaryti genealoginį medį. Tada pereiname prie šeimos (giminės) genetinės analizės.
Genetinė analizė
Sudarius probando genealoginį medį, pirmiausia reikia atsakyti į klausimą, ar jo liga paveldima, ir jei paveldima, tai kaip. Galima įtarti, kad liga paveldima, jei: 1) šia liga serga kas nors iš probando kraujo giminių, 2) probando kraujo giminės serga ligomis, pažeidžiančiomis tas pačias sistemas, kaip ir probando liga (pvz., infarktas ir insultas, glaukoma ir katarakta, diatezė ir bronchinė astma ir 1.1.), 3) biochemiškai ištyrus gimines, paaiškėja tie patys biocheminių rodiklių pokyčiai kaip ir probando. Ligos ir kitų požymių paveldėjimo mechanizmai gali būti įvairūs. Geriausiai ištirtas ligų paveldėjimas pagal Mendelio dėsnius.

4.1. PAGAL MENDELIO DĖSNIUS PAVELDIMOS LIGOS
Pagal Mendelio dėsnius paveldimų požymių paveldėjimo tipas priklauso nuo to, koks alelinis genas — dominantinis ar recesyvinis, esantis autosomoje ar lytinėje chromosomoje (žr. VI skyrių) —ją lemia (4.3 lentelė). Dominantiniai genai žymimi didžiosiomis raidėmis (A, B, C), o recesyviniai — mažosiomis (a, b, c).
Paprasčiausiu atveju vienoje genetinėje srityje būna du aleliniai genai (po vieną kiekvienoje porinėje chromosomoje), todėl galimi trys skirtingi genotipai: AA, Aa ir aa. Mejozės metu susidarys dviejų tipų lytinės ląstelės, turinčios tik po vieną alelinį geną: A arba a (4.2 pav.).
Apvaisinimo metu haploidiniai abiejų lytimų ląstelių genomai susilieja. Kokius alelinius genus turi susiliejančios lytinės ląstelės, toks bus zigotos, taigi ir viso . naujojo organizmo, genotipas.
Individai, turintys vienodus alelinius genus, t. y. tokie individai, kurių atitinkamos genetinės srities genotipas yra AA arba aa, vadinami homozigotomis, o turintys skirtingus alelinius genus (genotipas Aa) — heterozigo tomis.
4.1.1. Autosominis dominantinis paveldėjimas
Šį paveldėjimą galima įsivaizduoti taip. Tarkime, kad A — dominantinis ligą lemiantis alelinis genas; a — recesyvinis alelinis genas, lemiantis normalų požymį. Kadangi A dominuoja a atžvilgiu, tai geną A turintys individai (ir homozigotos AA, ir heterozigotos Aa) sirgs šia liga. Tiriant šias ligas paaiškėja, kad dažniausiai jos pasitaiko tokiose šeimose, kai vienas sutuoktinis serga (yra heterozigota), o kitas yra sveikas (homozigota), t. y. Aa X aa. Pirmojo sutuoktinio lytinės ląstelės — dviejų tipų (A ir a), o antrojo — tik a. Galimi keturi lytinių ląstelių deriniai, tačiau iš šios santuokos gimusių vaikų genotipai bus tik dvejopi (4.3 pav.): 50 % Aa (sergantys vaikai) ir 50 % aa (sveiki vaikai).
Jei šeimoje giminių santuokų nebuvo, o kiekvienoje genealogijos kartoje pasitaiko ta pačia liga sergančių vyrų ir moterų, labai tikėtina, kad ši liga genealogijoje paveldima kaip autosominis dominantinis požymis. Konkretus šio paveldėjimo pavyzdys galėtų būti šeima, kurioje yra sergančių Marfano sindromu (4.4 pav.).
Probandui III-9 nustatytas Marfano sindromas. Šią ligą lemia dominantinis genas A, todėl probando genotipas turėtų būti Aa, nes jo tėvas II-5 yra sveikas, o motina II-4 ir dėdė II-3 taip pat serga šia liga. Motina ir dėdė turėtų būti heterozigotos (Aa), nes probando senelis 1-2 serga (tikėtina, kad jis yra heterozigota Aa), o močiutė I-1 yra sveika (jos genotipas, žinoma, aa). Taigi kiekvienoje šios giminės kartoje esama sergančių vyrų ir moterų, ir tai rodo, kad Marfano sindromas giminėje paveldimas kaip autosominis dominantinis požymis.
Dabar žinoma apie 2600 autosominių dominantiškai paveldimų žmogaus požymių. 4.4 lentelėje nurodytos dažniausios ir klinikiniu požiūriu svarbiausios šio tipo ligos.
Kai kuriomis šio tipo ligomis, pavyzdžiui, šeimine polipoze, asmuo gali nesirgti, nors ir turi ligą lemiantį dominantinį geną. Toks reiškinys vadinamas nevisiškų geno penetrantiškumu (žr. IV skyriaus 17 uždavinį, p. 46). Daugeliu dominantinių ligų — Hantingtono liga, šeimine amiloidoze (nenormalių baltyminių medžiagų amiloidų kaupimasis audiniuose) ir kt. — žmogus gali pradėti sirgti būdamas įvairaus amžiaus.
Jeigu autosomine dominantiškai paveldima liga (pvz., retinoblastoma, neurofibromatoze, žr. VII skyrių) sergančio probando tėvai yra sveiki (kai geno penetrantiškumas visiškas), labai tikėtina, kad ligos priežastis — ne paveldėta, o nauja mutacija, įvykusi vieno iš tėvų lytinėse ląstelėse. Tokių atvejų pasitaiko gana daug. Tačiau ir tada ligos pasikartojimo šeimoje rizika lygi ne nuliui, o imitavimo šioje genetinėje srityje dažniui. Kai kurių dominantinių genų, kurių mutavę aleliai lemia paveldimas ligas (pvz., Aperto sindromą, Marfano sindromą, achondroplazijas), mutavimo dažnis priklauso nuo tėvų amžiaus: senstant mutacijos dažnėja.
Autosominėmis dominantiškai paveldimomis ligomis dažniausiai serga heterozigotos, tačiau kai tokią ligą lemiantis genas populiacijoje labai dažnas, pasitaiko ir sergančių homozigotų. Homozigotų ir heterozigotų klinikinė ligos išraiška yra skirtinga: homozigotos serga sunkiau. Pavyzdžiui, šeiminę hipercholesterolemiją lemiančio dominantinio geno veikimas yra susijęs su mažo tankio lipoproteinų receptorių (4.5 pav.) kiekio sumažėjimu. Heterozigotų organizme tokių receptorių yra 50 %, o homozigotos jų visai neturi ir dažniausiai miršta nuo miokardo infarkto net nesulaukę 20 metų.
Pastaba. Prieš tvirtinant, kad liga yra paveldima kaip autosominis dominantinis požymis, reikia ištirti, ar jos negalėjo sukelti koks nors kenksmingas aplinkos veiksnys, nuolat veikęs vaisių nėštumo metu. Jeigu tokios galimybės būta, liga su paveldėjimu gali neturėti nieko bendra.

4.1.2. Autosominis recesyvinis paveldėjimas
Tarkime, kad A — dominantinis genas, lemiantis normalų požymį, o a — ligą lemiantis recesyvinis genas. A dominuoja a atžvilgiu, todėl Šiuo būdu paveldima liga serga tik tie individai, kurių genotipas yra aa (t. y. homozigotos pagal recesyvinį geną). Tokie individai dažniausiai gimsta sveikiems, bet recesyvinį ligą lemiantį geną turintiems tėvams, t. y., heterozigotoms pagal šį geną (Aa). (Šiuo atveju dažnai suklysta mažiau patyrę gydytojai: nežinant pagrindinių genetikos dėsnių gali atrodyti, kad sveikų tėvų vaikas negali sirgti paveldima liga.)
Kai abiejų sutuoktinių lytinės ląstelės esti dviejų tipų: A ir a, galimi keturi ląstelių deriniai, o iš tokios santuokos gimusių vaikų genotipai bus trys (4.6 pav.): 25 % A A (sveiki vaikai), 50 % A$.(sveiki, tačiau turintys ligą lemiantį alelinį geną vaikai) ir 25 % aa (sergantys vaikai).

Taigi 75 % vaikų šiems sutuoktiniams gims fenotipiškai sveiki, o 25 % — sergantys atitinkama liga. Žinoma, galimi ir kiti santuokų tipai. Konkretus šio paveldėjimo tipo pavyzdys — šeima, kurioje yra sergančių mukoviscidozė, arba cistine fibroze (4.7 pav.).
Probandas III-4 — tai naujagimis berniukas, sergantis mukoviscidozė. Surinkus genealoginius duomenis paaiškėjo, kad jo vyresnysis brolis III-2 ir vyresnioji sesuo III-3 taip pat serga šia liga. Genetiškai ištyrus probando tėvus buvo nustatyta, kad jie yra fenotipiškai sveiki mukoviscidozę lemiančio geno nešiotojai (heterozigotos Aa). Tolesni tyrimai parodė, jog tokio geno nešiotojai buvo probando dėdė iš motinos pusės II-3, probando teta iš tėvo pusės II-8, probando senelė iš motinos pusės I-1 ir senelis iš tėvo pusės 1-4. Mukoviscidozę lemiantys abiejų tėvų recesyviniai aleliai a susitiko probande. Jeigu šią ligą lemiantį geną būtų turėjęs tik vienas iš tėvų, visi vaikai būtų gimę fenotipiškai sveiki.
Išvada. Probando, sergančio autosomine recesyviai paveldima liga, tėvai yiajįvdkL_ Tokia liga vienodai dažnai serga ir probando broliai, ir seserys. Ankstesnėse kartose sergančių individų dažniausiai neaptinkama, bet jų gali būti tarp probando pusbrolių ir pusseserių.
Šiuo metu žinoma apie 1500 autosominių recesyviai paveldimų žmogaus požymių. Klinikiniu požiūriu svarbiausios ir dažniausiai pasitaikančios ligos išvardytos 4.5 lentelėje.
Jau tiksliai nustatyta, koks fermentinis defektas sukelia maždaug 20 % autosominių recesyviai paveldimų ligų, daugeliui jų klonuotas ligą lemiantis mutavęs genas. Tikimasi nustatyti ir kitas šio tipo ligas sukeliančius defektus.
Kaip jau minėta II skyriuje, genas yra ilga DNR atkarpa. Mutacijos įvairiose jo vietose nulemia ligą homozigotiniams asmenims.
Grįžkime prie mukoviscidozės. Kaip matyti iš 4.5 lentelės, ši liga yra viena iš dažniausių autosominių recesyviai paveldimų ligų Europoje (kartu ir Lietuvoje). Manoma, kad iš 100 fiziškai normalių asmenų keturi turi šią ligą lemiantį geną. 1989 m. buvo nustatytas mukoviscidozę lemiantis genas. Sutrumpintai jis žymimas CFTR. Šis genas yra 250 kb ilgio ir turi 27 egzonus (4.8 pav.).
Pagal CFTR geno genetinę informaciją sintetinamas 1480 amino-rūgščių liekanų baltymas (4.8 pav., C, D), kuris yra labai svarbus pernešant pro ląstelės membraną chloridų jonus. Jei CFTR genas mutuoja (4.8 pav., A), jo baltymas nebeatlieka savo funkcijos. Dėl to sutrinka egzokrininių liaukų veikla, išsivysto lėtinė plaučių liga ir ligoms dažniausiai miršta dar vaikystėje. Molekuliniais genetiniais metodais nustatyta (žr. 4.9 pav.), kad maždaug 34 procentams mukoviscidoze sergančių Lietuvos gyventojų šią ligą sukėlė CFTR geno mutacija AF508, o l % sveikų gyventojų yra šios mutacijos nešiotojai. Likusius 66 % sudaro daugiau kaip 500 mutacijų. Kiekvienai tautai būdingas savitas CFTR geno mutacijų rinkinys.
Pastebėta, kad vaikai, sergantys itin retomis autosominėmis recesyviai paveldimomis ligomis, dažniau gimsta iš giminių santuokų. Tokios santuokos ypač dažnos uždarose populiacijose. Ligos dažnis tam tikrose populiacijose ar etninėse grupėse esti susijęs su populiacijos ar grupės įkūrėju (4.6 lentelė).

4.1.3. Su X chromosoma susijęs paveldėjimas

Geriausiai žinomi šių su X chromosoma susijusių ligų pavyzdžiai: su X chromosoma susijusi recesyviai paveldima hemofilija A ir B, Lescho-Nyhano sindromas (retas purinų apykaitos sutrikimas dėl fermento hipoksantinguaninfosforiboziltransferazės trūkumo; būdingi šio sindromo požymiai: padidėjęs šlapimo rūgšties kiekis kraujyje, nervų sistemos sutrikimas, pasireiškiantis polinkiu save žaloti), negebėjimas skirti spalvų, jvairūs gliukozės-6 fosfatdehidrogenazės (G6PDG) stokos variantai, su X chromosoma susijęs protinis atsilikimas (Martino-Bello sindromas) ir 1.1. Šiais atvejais patologinis genas yra X chromosomoje. Kadangi vyrai turi tik po vieną X chromosomą, tai nepriklausomai nuo to, ar X chromosomoje esantis ligą lemiantis genas yra recesyvinis, ar dominantinis, jį turintis vyras sirgs. . •

Su X chromosoma susijęs recesyvinis paveldėjimas
Genas, lemiantis šio tipo ligas, yra recesyvinis (a), todėl j j turinčios moterys paprastai neserga*, tačiau jų sūnums šis genas nulemia ligą. Tai tokios ligos, kaip A ir B hemofilija, negebėjimas skirti spalvų ir kt. Viena dažnesnių šio tipo paveldimų ligų, dažna ir Lietuvoje, yra hemofilija A. Šia liga paprastai serga tik vyrai, nors gali sirgti ir moterys.
Literatūroje dažnai pateikiamas Europos karališkųjų šeimų genealoginis medis (4.10 pav.), iš kurio matyti, kad Anglijos karalienė Viktorija galėjo būti hemofilija lemiančio geno nešiotoja. Manoma, kad ji šį geną perdavė daugeliui Europos karališkųjų šeimų. Vienas iš paskutiniųjų žinomų didikų, sirgusių hemofilija A, buvo paskutiniojo Rusijos caro Nikolajaus II, valdžiusio Rusiją iki 1917 m. bolševikų revoliucijos, sūnus caraitis Aleksejus (žr. 4.10 pav.).
Sergant hemofilija A nekreša kraujas, nes šią ligą lemia geno, koduojančio VIII kraujo krešėjimo faktorių, mutacija. Šis genas labai ilgas — net apie 200 000 bp (4.11 pav.). Jo koduojančiąja dalį sudaro 26 egzonai.

Mutacijos gali įvykti įvairiose geno vietose, jų žinoma jau labai daug. Todėl prognozuojant hemofilijos A pasikartojimą šeimose, dažniausiai ieškoma ne pačios mutacijos, o bandoma nustatyti ligos paveldėjimo tikimybe pagal kokį nors DNR žymenį, glaudžiai susijusį su tiriamuoju genu. Taip pat įsidėmėtina, kad 1/3 šio geno mutacijų yra ne paveldėtos iš ankstesnių kartų, o įvykusios probando motinos lytinėse ląstelėse.
Išvada. Su X chromosoma susijusiomis recesyviai paveldimomis ligomis dažniausiai serga vyrai. Moteriai, ligos nešiotojai, ir sveikam vyrui tikimybė sulaukti sveiko sūnaus lygi 1/2, o visos šių sutuoktinių dukros gims fenotipiškai sveikos. Visi sergantys asmenys yra tik probando motinos giminės.

Pastaba. Šio tipo ligomis moterys serga labai retai, nors tokių atvejų vis dėlto pasitaiko: tai moterys, kurių abiejose X chromosomose yra po vieną patologinį recesyvinį geną a.
Šiuo metu žmogaus X chromosomoje, kurios DNR ilgis — apie 160 Mb, aptikta daugiau kaip 300 recesyviai paveldimų požymių. Beveik pusantro šimto X chromosomoje esančių žinomų genų yra susiję su ligomis (4.7 lentelė). Tokių ligų dažnis įvairiose populiacijose yra skirtingas.

Su X chromosoma susijęs dominantinis paveldėjimas
Su X chromosoma susijusių dominantiškai paveldimų ligų pasitaiko retai, bet žinoti apie jas būtina. Viena jų — Alporto sindromas (4.13 pav.).
Genas, lemiantis Alporto sindromą, yra X chromosomoje. Jis yra dominantinis, o alelinis genas, lemiantis normalų požymj, — recesy vinis.
Galima įtarti, kad liga paveldima kaip dominantinis su X chromosoma susijęs požymis, jei: 1) sergančio tėvo ligą paveldi tik visos dukros, 2) šia liga serga tik vienas iš sergančio asmens tėvų, 3} sergančios motinos imitavusį geną yra vienodai dažnai paveldėję ir sūnūs, ir dukros, 4) moterys probandų šeimose panašiomis ligomis serga dažniau nei vyrai, 5) vyrai šiomis ligomis serga daug sunkiau nei moterys, 6) liga paveldima iš kartos į kartą.
Viena geriausiai ištirtų šios grupės ligų — vitaminui D atsparus rachitas. Tokiu pat būdu paveldima Xg kraujo grupė, Retto sindromas. Vyriškos lyties individai šiomis ligomis serga sunkiau ir nuo jų paprastai žūva dar negimę arba naujagimiai, todėl genealogijose dažniausiai aptinkamos tik sergančios moterys.

Genai, esantys Y chromosomoje
Požymių, kuriuos lemia Y chromosomoje esantys genai, iki šiol rasta labai nedaug. Vienas iš jų — ausies kaušelio hipertrichozė — padidėjęs plaukuotumas (4.14 pav.). Šis požymis būdingas tik vyrams ir jiems pasireiškia apie 30-uosius gyvenimo metus. Populiacijose jis gana paplitęs.
Kitas genas — tai sėklides determinuojantis faktorius (SDF). Šį geną su Y chromosoma vyrai perduoda tik sūnums (4.15 pav.).
Ligų, kurias lemiantis genas būtų Y chromosomoje, dar nežinome.

4.2. PAGAL MENDELIO DĖSNIUS PAVELDIMŲ LIGŲ NAUJI ATSIRADIMO MECHANIZMAI
4.2.1. Nestabilios mutacijos

Nuo 1991 m. išaiškinti nauji keleto pagal Mendelio denius paveldimų ligų atsiradimo mechanizmai (žr. 4.8 lentelę). Tai susiję su ankstesniuose knygos skyriuose minėtu trijų nukleotidų sekų pasikartojimu: nustatyta, kad trapiosios X chromosomos sindromo atveju nekoduojančioje geno srityje nestabiliai pasikartoja trijų nukleotidų CGG seka; raumenų distrofijos atveju 3′ netransliuojamoje geno srityje nestabiliai pasikartoja trijų nukleotidų CTG seka (žr. II skyrių); kitų trijų ligų atveju nestabiliai pasikartoja trijų nukleotidų C AG seka tam tikro geno koduojančioje srityje ir dėl to sintetinamas įvairaus ilgio baltymas. Sergančių minėtomis ligomis esama ir Lietuvoje. Dažniausia iš jų — trapiosios X chromosomos sindromas. Šiai ligai būdingas protinis atsilikimas. Kadangi šį sindromą nulemiantis genas yra rastas X chromosomoje, jį paveldi tik vyrai. Kaip matome iš 4.8 lentelės, yra nustatytas konkretus visų išvardytų ligų paveldėjimo tipas, tačiau ligos pasireiškia labai savitai.
Jei liga giminėje paveldima iš kartos į kartą, tai kiekvienos naujos kartos individai pradeda sirgti vis jaunesni ir serga sunkiau.
Sveikiems individams minėta trijų nukleotidų seka pasikartoja 5—20 kartų, sergantiems — nuo 200 iki 2000 kartų, be to, pasikartojimų skaičius iš kartos į kartą gali didėti. Kuo didesnis pasikartojimų skaičius, tuo sunkiau pasireiškia liga. Aišku, kiekvienos ligos atveju sekų pasikartojimų skaičius yra savitas.

4.2.2. Imprintingas
Anksčiau manyta, jog pagal Mendelio dėsnius paveldimoms ligoms jokios įtakos neturi tai, iš ko paveldėta liga: iš tėvo ar iš motinos. Bet pasirodė, kad kai kurių ligų atveju yra kitaip. Manoma, jog formuojantis asmens lytinėms ląstelėms (o vyro ir moters lytinės ląstelės formuojasi skirtingai) imitavusiame gene gali įvykti skirtingi ir nuo individo lyties priklausomi pokyčiai. Šie pokyčiai, vadinami imprintingu, gali pasireikšti keletu lygių: viso genomo lygiu, atskirų chromosomų ar jų segmentų lygiu arba atskirų genų lygiu.
Vienas geriausiai žinomų imprintingo pavyzdžių yra tam tikro fragmento iškilta (delecija) žmogaus 15-os chromosomos ilgajame petyje (delecija qll—13), galinti sąlygoti Prader-Willi arba Angelmano sindromą. Prader-Willi sindromo požymiai — sunki hipotonija kūdikystėje, protinis atsilikimas, labai savotiška veido išraiška, mažos plaštakos ir pėdos, vėlesniame amžiuje prasidedantis tukimas, sietinas su nepaprastu apetitu. Angelmano sindromui būdingi kiti simptomai: aiškus protinis atsilikimas, mikrocefalija (maža galva), ataksija, epilepsijos priepuoliai ir nebylumas. Abiejų sindromų genai yra tame pačiame 15-os chromosomos ilgojo peties segmente (qll—13). Pro optinj mikroskopą nesunku pastebėti, kad tokių ligonių 15-oje chromosomoje trūksta būtent to segmento. Tiriant Prader-Willi sindromą turinčius individus, ši delecija visuomet aptinkama 15-oje chromosomoje, gautoje iš tėvo (kaip žinome, vieną chromosomą kiekvienas žmogus gauna iš tėvo, o kitą tos pačios poros chromosomą — iš motinos). Angelmano sindromą turinčių ligonių tyrimai visuomet parodo, kad minėto segmento trūksta 15-oje chromosomoje, gautoje iš motinos. Vadinasi, sindromą nulemia tai, kurio iš tėvų — motinos ar tėvo — delecija paveldima.
Būta atvejų, kai Prader-Willi sindromą turinčių pacientų 15-oje chromosomoje delecijos nerasta. Tolesni tyrimai parodė, kad šie pacientai abi 15-as chromosomas paveldėjo iš motinos. Taigi pagal taisykles turėtų būti vienaip, o gyvenime nutinka kitaip. Reiškinys, kai abi vienos poros chromosomos yra paveldimos tik iš vieno iš tėvų, vadinamas vientėvine disomija (angį. uniparental disomy).
Imprintingas, iškreipiantis normalius paveldėjimo dėsnius, yra būdingas dar kelioms ligoms ir kai kuriems piktybiniams augliams.
4.2.3. Mozaicizmas
Mozaicizmas — tai toks paveldėjimo proporcijas iškreipiantis reiškinys, kai organizme aptinkama dvi ar daugiau tų pačių ląstelių linijų, kurių genotipai skiriasi, nors jos kilusios iš vienos zigotos. Mozaicizmas išsivysto.tada, kai dar nepraradusioje gebėjimo dalytis ląstelėje (dažniausiai dar nepasiekusioje galutinio diferenciacijos etapo) įvyksta geno mutacija ar chromosomų pokytis. Taip atsiranda dvi ląstelių linijos: normalios ląstelės ir ląstelės, kurių genotipas pakitęs (ląstelės, kurioje įvyko mutacija, palikuonės). Kuo ankstesniame diferenciacijos etape įvyksta tokia mutacija, tuo didesnės dalies ląstelių genotipas pakinta. O kuo daugiau atsiranda tokių ląstelių, tuo sunkesnė būna liga ar vystymosi anomalija.
Ląstelių mozaicizmas, atsiradęs dėl chromosomų rinkinio pokyčio. Žinomi mozaikiniai Ternerio sindromo ir Dauno ligos variantai. Ternerio sindromo atveju normalus moters ląstelių chromosomų rinkinys yra 46,XX, o nenormalus —- 45,X; Dauno ligos atveju normalus ląstelių chromosomų rinkinys yra 46,XY arba 46,XX, o nenormalus — 47,XY, + 21 arba 47,XX, + 21. Kuo didesnės dalies ląstelių chromosomų rinkinys yra nenormalus, tuo liga sunkesnė.
Somatinėms (t. y. nelytinėms) ląstelėms būdingas mozaicizmas, sukeltas įvairių genų mutacijų. Šis reiškinys yra viena iš dažniausių priežasčių pradėti vystytis piktybiniams augliams (žr. VII skyrių).

Galimas ir lytinių ląstelių mozaicizmas. Tai reiškia, kad mutacija įvyksta gonadose (lytinėse liaukose) esančiose lytinėse ląstelėse. Ištyrus Diušeno raumenų atrofija sergančių vaikų motinas, kai kurių iš jų somatinėse ląstelėse šią ligą lemiančios mutacijos nerasta, nors teoriškai turėtų būti, nes Diušeno raumenų atrofiją lemia recesyvinis genas, esantis X chromosomoje. Tokiais atvejais geno mutacija būna įvykusi gonadose, subrendusiose ar dar nesubrendusiose lytinėse ląstelėse. Palikuoniui pavojingiausia yra mutacija, įvykusi kamieninėje lytinėje ląstelėje.
Mozaicizmas labai apsunkina genetinį prognozavimą probandų šeimose.
4.2.4. Mitochondrijų DNR ir su ja susijusios ligos
Iki pastarųjų metų ląstelės citoplazmoje esančiai mitochondrijų DNR (mtDNR) ir jos koduojamai genetinei informacijai buvo skiriama nedaug dėmesio. Tačiau neseniai paaiškėjo, kad ši DNR labai svarbi tyrinėjant žmogaus evoliuciją bei ligas. Jos mutacijos lemia kai kurias sunkias nervų ligas, aklumą, kurtumą, yra susijusios su žmogaus senėjimu ir degeneracinėmis ligomis.
Kaip minėta III skyriuje, mtDNR sudaro tik nedidelę genomo dalį. Tai žiedinė dvigrandė 16 567 bp ilgio molekulė, koduojanti 37 genus. mtDNR ir branduolio DNR savybės yra skirtingos. Pirmiausiai šiek tiek skiriasi jų genetinis kodas. Tai reiškia, kad mtDNR informacija baltymo sintezei skiriasi nuo branduolio DNR informacijos. mtDNR genuose neaptinkama introninių sekų. Be to, jai būdingos dažnesnės mutacijos. Visa zigotos citoplazma — taigi ir visos mtDNR molekulės — yra iš kiaušinėlio, vadinasi, ši DNR ir jos koduojama genetinė informacija paveldima tik iš motinos. Tėvo mtDNR mutacijų lemiamos ligos niekuomet neperduodamos vaikams.
Diploidinė žmogaus organizmo ląstelė gali turėti tūkstančius mtDNR molekulių, nes kiekvienoje ląstelėje gali būti šimtai mitochondrijų, o kiekviena mitochondrija gali turėti iki dešimties žiedinių mtDNR molekulių.
Mitochondrijų genomas koduoja 22 tipų transportine ir ribosominę RNR ir 13 polipeptidų, labai svarbių ląstelės kvėpavimui ir energetikai. Kai kurie iš mitochondrijų genų veikia kartu su branduolio genomo genais. Kaip šie genai išsidėstę mtDNR, parodyta 4.16 paveiksle.
Suprantama, kad mtDNR mutacijos gali vykti 5—10 kartų dažniau nei ląstelės branduolio DNR. Pagrindinė mitochondrijų funkcija yra adenozintrifosfato (ATF) — universalaus cheminės energijos pernešėjo ir pagrindinio jos kaupėjo gyvose ląstelėse, reikalingo organizmo energetikai, sintezė. Kai atsiradusios mutacijos sutrikdo ATF sinteze, sutrinka smegenų, griaučių raumenų, širdies raumenų bei akies raumenų funkcija.
Nustatyta, kad mtDNR mutacijos yra daugelio ligų priežastis (žr. 4.9 lentele).
Nekalbėsime apie kiekvieną šių ligų atskirai. Derėtų tik žinoti, kad jos būdingos ne kuriai nors vienai Afrikos tautelei — tokių ligonių esama ir tarp mūsų. Pagrindiniai išvardytų ligų požymiai — aklumas, kurtumas, epilepsijos priepuoliai, kitokie nervų sistemos pažeidimai — rodo, kad jos yra labai sunkios. Analizuojant probandų, sergančių šiomis ligomis, šeimų genealogijas, dažniausiai paaiškėja, kad šeimoje serga tik pats probandas, t. y. kad liga yra atsitiktinė. Tiesa, pasitaiko ir paveldėjimo atvejų (pavyzdžiui, Leberio neuropatijos), tačiau tik moteriškąja linija. Kaip pavyzdį pateikiame vienos giminės genealoginį medį (4.17 pav.).
Remiantis genealogija nustatyti, ar liga yra paveldima motinos linija, nelengva, nes kai kuriems mtDNR mutacijos nešiotojams jokie ligos požymiai gali nepasireikšti. Mat kiekvienoje ląstelėje yra šimtai mtDNR molekulių ir tik dalis jų gali būti imitavusios, o kitos mtDNR molekulės bus šios mutacijos atžvilgiu normalios. Ląstelėms dalijantis, jose esančių imitavusių mtDNR molekulių gali mažėti arba daugėti. Tai, kuria linkme vyks visas ląstelių dalijimosi procesas — imitavusių mtDNR molekulių mažės ar daugės — nulems, ar individas šios mutacijos sukeliama liga susirgs, ar ne. Gali būti, kad nuo to priklauso ir ligos sunkumas: kuo daugiau yra imitavusių mtDNR molekulių, tuo sunkesnė liga.
4.16 paveiksle parodyta mtDNR 5 kb delecija (iškrita). Asmenų iki 40 metų širdies raumens ląstelėse mitochondrijų, turinčių šią delecija, dažniausiai neaptinkama. Tokios mtDNR ima kauptis vėliau. Tą patį galima pasakyti ir apie smegenų ląsteles, tik amžiaus riba jau kita — 75 metai. Vyresnių žmonių smegenyse sparčiai daugėja ląstelių, turinčių imitavusių mtDNR molekulių, be to, šių molekulių kiekis tokiose ląstelėse irgi nuolat didėja. Procesas pasiekia maksimumą apie 80-uosius žmogaus gyvenimo metus. Suprantama, tuomet išryškėja atitinkami klinikiniai ligos požymiai, t. y. prasideda atitinkamo organo degeneracija, kuri esti susijusi su audimo bioenergetiniu slenksčiu. Jei asmuo gimsta neturėdamas šios mutacijos ir ji organizme j vyksta tik po kurio laiko, imitavusios mtDNR molekulės ima kauptis tik sulaukus atitinkamo amžiaus ir senėjimo procesas būna normalus. Asmens, kuris gimė turėdamas šią mutaciją, audinių bioenergetinis slenkstis jau iš karto yra žemesnis, vadinasi, jam peržengti reikia mažesnio kiekio mutacijų, dėl to senėjimo procesas prasideda anksčiau ir būna aiškesnis.
Taigi 4.2 skyrelyje apžvelgėme keletą nestandartinių paveldėjimo mechanizmų, kurie šiuo metu aktyviai analizuojami visame pasaulyje. Nestabilios mutacijos, susijusios su trijų nukleotidų sekų pasikartojimu, imprintingas, mozaicizmas, mtDNR mutacijos gali gerokai pakoreguoti 4.1 skyrelyje aptartus G. Mendelio nustatytus paveldėjimo dėsningumus. Bet ir tai dar ne viskas. 4.3 skyrelyje aptarsime dar sudėtingesnius normalių žmogaus požymių ir įvairių ligų ar įgimtų vystymosi anomalijų paveldėjimo mechanizmus.

4.3. DAUGIAVEIKSMIS PAVELDĖJIMAS
Iki šiol analizavome ligų arba požymių, susijusių su vieno geno veikla, paveldėjimo pavyzdžius, t. y. monogenines ligas ir požymius. Tačiau žinoma daugybė ligų ir požymių, kurių paveldėjimo mechanizmas kur kas sudėtingesnis. Apie tokias ligas dažnai sakoma, kad yra paveldimas polinkis jomis sirgti, o joms išsivystyti svarbūs ir dauginiai aplinkos, ir genetiniai veiksniai. Tai daugiaveiksnės ligos ar požymiai, kurie pagal fenotipinę išraišką gali būti nenutrūkstami, arba tolydieji, t. y. tolydžiai kintantys, ir nutrūkstami, arba slenkstiški, t, y. turintys tam tikrą fenotipo pasireiškimo slenkstį. Įsidėmėtina, kad daugiaveiksnės ligas ar požymius lemia genai, esantys skirtingose genetinėse srityse, o jų veikimas yra adityvus, kitaip tariant, suminis — išryškėja tik jiems veikiant kartu su įvairiais aplinkos veiksniais.
Analizuojant daugiaveiksnės ligos ar požymio paveldėjimą, dažniausiai pasitelkiami duomenys apie ligos ar požymio pasireiškimo dažnį šeimose ir populiacijoje, įvairiose dvynių grupėse, t. y. analizuojami požymio pasireiškimo giminės nariams ypatumai. Ypač patogu šiuos požymius analizuoti lyginant ligos ar požymio reiškimąsi identiškiems (monozigotiniams) dvyniams (MD) ir neidentiškiems (dizigotiniams) dvyniams (DD). Lyginama remiantis tuo, kad monozigotiniai dvyniai yra genetiškai identiški, o dizigotiniai dvyniai genetiškai tarpusavy panašūs tiek pat, kiek ir bet kurie kiti tos šeimos vaikai.
4.3.1. Daugiaveiksnių ligų dažnis įvairiose giminių grupėse
Dvyniai, kurių požymiai yra tapatūs, vadinami konkordantiškais dvyniais, o
dvyniai, kurių požymiai yra skirtingi, — diskordantiškais. Iš 4.10 lentelės matyti, kad monogeninių ligų ar požymių paveldėjimo atžvilgiu monozigotinių dvynių konkordantiškumas yra 100%, o dizigotinių — toks pat, kaip ir bet kurių kitų jų brolių ir seserų (sibsų). Daugiaveiksnių ligų paveldėjimo atžvilgiu monozigotinių dvynių konkordantiškumas užima tarpinę padėtį. 4.10 lentelėje apibūdintas monozigotinių ir dizigotinių dvynių konkordantiškumas įvairių požymio ar ligos paveldėjimo tipų atžvilgiu.
Šiandien jau gerai ištirtas dvynių, konkordantiškumas ir pagal tolydžiuosius, ir pagal slenkstiškus požymius (žr. 4.11 ir 4.12 lentelę).
Iš 4.12 lentelės matyti, kad kuo didesnis yra monozigotinių dvynių konkordantiškumas ir kuo skirtingesni monozigotinių ir dizigotinių dvynių konkordantiškumo rodikliai, tuo didesnė genetinių veiksnių įtaka ligos ar defekto atsiradimui. Analogiškai galima nustatyti ir tam tikrus probando giminių grupių koreliacinius (panašumo) ryšius. Įvairių grupių giminaičiai turi tam tikrą dalį bendrų genų (žr. 4.13 lentelę).
Daugiaveiksnio požymio reiškimosi dažnis įvairiems giminaičiams turi būti daugmaž proporcingas jų bendrų genų daliai. Apskritai požymio reiškimosi panašumą įvairiems giminaičiams galima įvertinti pagal koreliacijos koeficientą, kuris kinta nuo l (100 %, t. y. visiškas panašumas) iki O (panašumo visai nėra) (žr. 4.14 lentelę).
Taigi dvynių konkordantiškumo arba giminių koreliacijos ar ligos dažnio tyrimai gali padėti nustatyti, ar liga paveldima.
4.3.2. Paveldimumo samprata
Jau ne kartą minėjome daugiaveiksnį konkretaus požymio, ligos ar defekto paveldėjimo tipą, todėl dabar jį apibūdinsime. Bet kuris kiekybinis požymis — ūgis, masė ir 1. 1. — gali būti įvertintas atitinkamais vienetais — metrais, kilogramais ir 1. 1. Tai fenotipinių požymių reikšmės. Jas gali nulemti ir genotipas, ir aplinkos sąlygos. D. Faleoneris 1965 m. fenotipą apibrėžė taip:
F=G
čia F — fenotipo reikšmė; G — genotipo reikšmė, A — aplinkos reikšmė.
Kiekvienas žmogaus požymis (pvz., ūgis) populiacijoje apibūdinamas statistiniais parametrais — vidurkiu ir šios reikšmės pasiskirstymą (išsibarstymą) atspindinčia dispersija. Todėl požymių reikšmes F galima išreikšti jų dispersijomis:
V =V + V •
Y F ‘ G rA>
čia V — atitinkamo požymio dispersija.
Tačiau tokia išraiška galima tik tada, kai genotipo dispersija ir aplinkos dispersija nepriklauso viena nuo įeitos. Kartais aplinka gali ypatingai sąveikauti su genotipu ir dėl šios priežasties lygtyje atsiranda papildomas narys (papildoma dispersija). Genotipo dispersiją taip pat sudaro kelios dalys: adityvus (suminis) genų veikimas (GA)* ir komponentas, atsirandantis dėl genų dominavimo ir epistazės (GD) (kai genas slopina kitą neaklinį geną, sąlygojantį tą patį požymį). Patogumo dėlei pasitelksime naują sąvoką — paveldimumo koeficientą h2:
Jo reikšmė gali svyruoti nuo O iki l (O — 100 %). Šis koeficientas parodo suminių veiksnių reikšmę tiriamo fenotipo ar ligos vystymuisi. Kuo h2 reikšmė mažesnė, tuo mažesnė genetinių veiksnių svarba. Įvairių giminaičių grupių paveldimumo koeficiento ir koreliacijos koeficiento ryšį galima išreikšti formule:
monozigotiniai dvyniai: h2 = r,
„vidutinis” tėvas—vaikas: h2 = r/0,7071, pusbroliai, pusseserės: h2 = Sr;
čia r — koreliacijos koeficientas.
Taigi dispersijų įverčiai faktiškai grindžiami giminių įvertinimais. Geras pavyzdys — ūgis. F. Goltonas išmatavo 204 sutuoktinių ir 928 jų vaikų ūgį ir nustatė, kad koreliacijos koeficientas r yra 0,59. Šį rezultatą galime panaudoti paveldimumo koeficientui nustatyti (pagal formulę „vidutinis” tėvas—vaikas):
h2 = r/0,7071 = 0,59/0,7071 = 0,834, t. y. 83,4 %.•’..
Taigi galima teigti, kad žmogaus ūgį daugiausiai sąlygoja genetiniai veiksniai, o aplinkos veiksnių įtaka šiam požymiui ne itin reikšminga (l – 0,834 = 0,166, t. y. 16,6 %). Taip įvertinama bet kurio tolydžiai kintančio požymio genetinė determinacija. Kiek kitaip yra su ligomis, kai reikia vienareikšmiškai pasakyti, ar individas serga, ar yra sveikas.
4.3.3. Slenkstiškas daugiaveiksnis paveldėjimas
Daugelio ligų ar įgimtų vystymosi sutrikimų požymių negalima išdėstyti nenutrūkstama grandine. Tais atvejais asmenys suskirstomi į dvi grupes: sergančiuosius ir sveikuosius. Be to, remiantis probandų šeimų tyrimais negalima nustatyti kokio nors paprasto monogeninio šių ligų paveldėjimo tipo. Vienintelis dalykas, kuris paaiškėja tiriant sergančių probandų šeimas, — padidėjęs ligos dažnis tarp jo giminių. Patofiziologiniais tyrimais įrodyta, kad ligai atsirasti svarbūs genetiniai ir aplinkos veiksniai. Kai tokių veiksnių visumos poveikis viršija tam tikrą kritinę reikšmę (slenkstį), individas suserga. Šio tipo ligoms būdingos dvi savybės, apibrėžiamos dviem sąvokomis: slenksčiu ir polinkiu (angį. liability) (4.18 pav.).
Slenkstis — tai ryškus kokybinis skirtumas tarp sveikojo ir sergančiojo.
Polinkis ligai teoriškai gali būti išreiškiamas tam tikra skale, kurios gradacija yra nuo O iki l.
Kokybiniai (pusiau kiekybiniai) daugiaveiksnio paveldėjimo kriterijai
1. Dvynių kriterijus;
2. Sergančiųjų vyrų ir moterų santykis;
3. Giminingumas;
Vaikų sergamumas priklausomai nuo tėvų santuokos tipo (sveikas X sveikas, sveikas x serga, serga x serga).
Kiekybiniai daugiaveiksme paveldėjimo kriterijai
Analizuojant šio pobūdžio ligas, tenka remtis tik statistiniais kiekybiniais segregacinio dažnio įverčiais, t. y. teoriškai apskaičiuojamas ligos dažnis tarp sergančio probando giminių atsižvelgiant į santuokos tipą (sveikas X ^veikas, sveikas X serga, serga X serga) ir gauti duomenys lyginami su atitinkamais populiacijos duomenimis. Kai žinomi du rodikliai — kokia dalis visos populiacijos individų ir kokia dalis probando I eilės giminių yra ligoniai — naudojantis nomogramomis (4.19 pav.) galima lengvai rasti trečiąjį rodiklį — paveldimumo koeficientą h2.
Taigi žinant Q ir P reikšmes, galima rasti h2 arba, atvirkščiai, žinant P ir h2, galima nustatyti, koks yra rizikos laipsnis atitinkama liga sirgti probando broliams, seserims ir vaikams. Be to, apskaičiuojant rizikos laipsnį atsižvelgiama ir į santuokos tipą (sveikas X sveikas, sveikas X serga, serga x serga). Jeigu paveldimumo koeficiento h2 nežinome, turime jį apskaičiuoti. Dažniausiai tai atliekama dviem bodais: 1) atsižvelgiant į ligos konkordantiškumą monozigotinių dvynių grupėje ir 2) lyginant ligos dažnį Q tarp probando giminių su ligos dažniu populiacijoje P. Šiek tiek patobulintas A2 įverčio nomogramas 1971 m. pateikė Ch. Smithas. Jose pateikiamos koreliacijos koeficiento r reikšmės, apskaičiuotos atsižvelgiant į ligos dažnį ir giminingumą (4.20 pav.).
Žinant ligos dažnį populiacijoje ir tarp sergančio probando I eilės giminaičių, šia nomograma patogu naudotis šių giminaičių paveldimumo koeficientui apskaičiuoti. Tarkime, kad ligos dažnis populiacijoje yra 0,2 %, o tarp probando vaikų — 4 %. Iš nomogramos matome, kad tokiu atveju koreliacijos koeficientas r = 0,4. Vadinasi, h2 = 2 xr = 0,8(t. y.80%).
Kai kurių ligų ar įgimtų defektų paveldimumo koeficientai pateikti 4.15 lentelėje.
Kaip matome, daugeliui paplitusių ligų atsirasti labai svarbos yra genetiniai veiksmai. Šiuo metu įvairiuose šaltiniuose taip pat pateikiami daugiaveifcsnių ligų pasikartojimo rizikos laipsniai, apskaičiuoti atsižvelgiant į ligos dažnį populiacijoje, giminingumo su probandu laipsnį, ligos dažnį tarp giminių ir kitus panašius rodiklius.
Galim

Leave a Comment