Nervinių ląstelių senėjimas!!!

SUTRUMPINIMAI

AL – Alzhaimerio liga
ALG-3 – su apoptoze susijęs pelės genas, 100% homologiškas žmogaus PS2
ALS – amilotropinė lateralinė sklerozė
APP – baltymas β-amiloido pirmtakas
apoE4 – apolipoproteinas E
BA – β-amiloidas, APP baltymo skilimo produktas
BA4 – toksinis β-amiloidas
CNS – centrinė nervų sistema
DNR – dozoksiribonukleininė rūgštis
NS – nervų sistema
PS1 – presinilino1 genas/baltymas
PS2=STM2 – presinilino2 genas/baltymas
PL – Parkinsono liga
RNR – ribonukleininė rūgštis
SPE-4 – nematodo Cenorhabitis elegans genas, žmogaus PS1 analogas
ŽIV – žmogaus imunodeficito virusas

Įžanga

Senėjimas ir mirtis – natūralus ląstelės gyvenimo etapas. Tokiu būdu organizmas atsinaujina, atsikrato pažeistomis ir kenksmingomis ląstelėmis ir, galiausiai, susinaikina pats. Yra keletas aspektų, kuriais ląstelės senėjimas yra sunkiai suprantamas: neei reiškinio mechanizmas, nei veikimas nėra visiškai aiškūs. Yra pasiūlyta nemažai teorijų, aiškinančių šį fenomeną. Vienos iš jų teigia, kad tai atsitiktinių žalingų mutacijų kaupimosi pasekmė, kurios lemia netikslumus ląstelės dalijimosi mechanizme. Kitos gi, tvirtina, kad senėjimas – evoliucijos pasekmė, siekiant apsisaugoti nuo vėžio, ribojant auglių augimą.

INFEKCINIAI VEIKSNIAI IR SU AMŽIUMI SUSIJĘ NERVINIAI SUTRIKIMAI

Nervų sistemos jautrumas įvairiems ligų sukelėjams išauga senstant. Dažnaiusiai sutinkami nerviniai sutrikimai yra šie: ŽIV silpnaprotystė, prioniniai susirgimai, Alshaimerio, Parkinsono ligos ir kt. Organizme jos pereina gana ilgą inkubacinį peeriodą, pati liga paprastai yra chroniška, greitai progresuojanti. Todėl nenuostabu, kad šių ligų dažnis smarkiai išaugo žmonėms gyvenant vis ilgiau.
Į NS patogenai patenka transcitozės, intraneuralinio transporto iš perifernių neuronų būdu, bei įveikdami kraujo-smegenų barjerą. Jų „karštieji taškai“ yra neuronų sinapsės bei me

embranoje esančios riebalinės plokštelės. Pro čia į aplinką patogenai sekretuoja savo citotoksines medžiagas.
Naujausi tyrimai rodo, kad riziką susirgti tokiomis ligomis kaip Parkinsono, Alzhaimerio ligos, amilotropinė lateralinė sklerozė, infarktas, žymiai padidina infekciniai susirgimai. Tačiau kaip tokie patogenai kaip Clamidia pneumoniae, Herpes simplex ir kt. sukelia šiuos sutrikimus nėra visiškai aišku.

Senėjimas ir nervinių sutrikimų atsiradimas

Senstant kinta ir imuninės sistemos veikla. Paprastai tada organizmas tampa mažiau atsparus įvairiems ligų sukelėjams. Virusai, bakterijos ar prionai, patekę į NS, sukelia uždegimus bei sąlygoja neuronų susinaikinimą. Taip atsitinka dėl keletos priežasčių:
1) kraujo-smegenų barjeras ir ląstelinė imuninė sistema senstant nusilpsta, todėl patogenai gali lengvai pasislėpti CNS ir likti nepastebėti.
2) kai kurių ligų sukėlėjai (pvz. herpes virusas) gali būti pernešami iš periferinių nervų į CNS.
3) senstant neuronai tampa ne tokie atsparūs virusinių ir prioninių baaltymų toksiškumui.
4) pažeidžiamos signalinės grandinės, užtikrinančios neuronų išgyvenimą.

Infekciniai veiksniai, sukeliantys nervinius susirgimus

Organizmo imuninė sistema CNS saugo silpnai. Todėl įvairūs patogenai į ją patenka lengviau. Dar labiau ši apsauga susilpnėja senstant. Dažnai galvos ir nugaros smegenys tampa užslėptų infekcijų židiniais.

ŽIV silpnaprotystė (demancija)

AIDS sukelia žmogaus imunodeficito virusas (ŽIV). Jis užkrečia limfocitus ir pažeidžia jų imuninę funkciją, tokiu būdu atverdamas kelią kitoms infekcijoms, bei keletui vėžio rūšių. AIDS gydymui naudojami proteazių inhibitorių kokteiliai. Tai lėmė didesnį infekuotųjų išgyvenimo lygį, tačiau žymiai išaugo rimtų nervinių su

usirgimų dažnis. Silpnaprotystė (arba demencija) dabar gana dažna gydomų nuo AIDS pacientų tarpe. Jos preižastis – sinapsių ir neuronų suirimas hipokampe, limbinėje bei kortikalinėje smegenų srityse, taip pat pažeidžiami neuronai bazaliniuose ganglijuose, dėl to sutrinka organizmo motorinės funkcijos (ypač vyresniuose pacientuose bei pacientuose su apoE4 aleliu).
ŽIV virusas replikuojasi kamieninėse NS bei mikroglijos ląstelėse. Jis neužkrečia neuronų, todėl manoma, kad neuronus pažeidžia ŽIV baltymai, kuriuos išsekretuoja užkrėstos ląstelės. Du iš jų buvo identifikuoti: gp 120 (kapsidės baltymas) ir Tat (transkripcijos reguliatorius). Neuronų kultūras šie baltymai nužudo arba jie tampa neatsparūs apoptozei, oksidaciniam stresui.
Membranos mikrodomenai, vadinami lipidų plokštelėmis yra labai svarbūs ŽIV silpnaprotystės vystymuisi. Šiuose mikrodomenuose gausu cholesterolio ir sfingomielino, taip pat recceptorių, specifiškų daugumai citokininų bei augimo faktorių. Šios sritys atlieka keletą svarbių funkcijų:
→ tai yra vietos, pro kurias dauguma virusų (įskaitant ŽIV) patenka į ląsteles;
→ pro čia virusiniai baltymai (gp 120, Tat) patenka į išorę.
Citokininų aktyvacija ir oksidacinis stresas gali inicijuoti keramido gamybą iš membranos sfingomielino. Keramidas, savo ruožtu, perjungia ląsteles susinaikinimui.
Padidėjęs keramido ir sfingomielino kiekis smegenyse bei cerebrospinaliniame skystyje aptinkamas pas sergančiuosius ŽIV demencija. O paveikus kultyvuojamas ląsteles gp 120 ir Tat baltymais, pastebėtas didėjantis keramido kiekis.

Prioniniai susirgimai

Susidomėjimas prionais išaugo sužinojus, kad jais užsikrečiama ne tik nuo sergančio žmogaus, bet ir nuo gyvūnų bei mė

ėsinių produktų.
Prioniniai baltymai pirmiausiai pažeidžia CNS. Pvz. scrapie pas avis, galvijų spongiforminė encefalopatija pas galvijus bei Kuru, Kreutzfeldo – Jakobsono ligos, letali šeimyninė insomnija pas žmogų. Iš pradžių manyta, kad šias ligas sukelia virusai.
Prioninis baltymas organizme sąveikauja su normaliais, jam giminingais baltymais, paversdamas juos prioniniais. Kai kuriais atvejais prionai atsiranda dėl mutacijos atitinkamame gene arba potransliacinių modifikacijų.
Prioniniai baltymai pažeidžia ir sunaikina neuronus šiais būdais:
→ sukelia oksidacinį stresą;
→ suardo Ca2+ homeostazę ląstelėje;
→ sukelia apoptozę.

Infekcijų sukėlėjai ir kai kurios su amžiumi susijusios nervinės ligos

Sergančiųjų Alshaimerio, Parkinsono, Hantingtono ligomis pacientų smegenyse pastebėti uždegiminiai procesai. Tačiau neaišku ar jie yra nervinių susirgimų preižastis, ar pasekmė. Manoma, kad kai kurios vaikystėje persirgtos ligos gali padidinti tikimybę susirgti senatvinėmis NS ligomis. Kai kurie virusai NS išlieka ilgą laiką arba net visą gyvenimą (pvz. Herpes simplex, Sinbdis, tymų, pasiutligės virusai).

Alzhaimerio liga

Liga apibūdinama amiloido β-peptido kaupimųsi, sinapsių susirgimais bei degradacija, neuronų mirtimi smegenų srityse, kurios susijusios su mokymųsi ir atminties procesais.
Ligos priežastis – mutacijos 3 genuose:
→ amiloido pirmtako (APP);
→ prenisilino 1 (PS1);
→ prenisilino 2 (PS2).
Kritinis ligos etapas – suaktyvėjusi APP apykaita, ko pasekoje pasigamina daug β-amiloido, dėl kurio neuronai patiria apoptozę. Taip pat β-amiloidas:
→ sukelia ląstelės membranos lipidų peroksidaciją;
→ sutrikdo membranos ATPazių, gliukozės, glutamato transferazių ir jonų kanalų veiklą.
Be sinapsių ir neuronų, ligonių smegenyse dar pažeidžiami oligodendrocitai, kurie mielenizuoja ak

ksonus.
Aplinkos sąlygos, kurios didina riziką susirgti AL: per daug maisto, folatų trūkumas.
Vieno tyrimo metu buvo lyginami mirusiųjų nuo AL ir ja nesirgusių žmonių smegenų audiniai. 17 iš 19 sirgusiųjų AL smegenyse buvo aptiktas Chlamidia pneumoniae, tuo tarpu 18 iš 19 nesirgusiųjų – šis mikroorganizmas neaptiktas. Jis aptiktas mikroglijos ląstelėse. Be mikroglijos, C.pneumoniae užkrečia smegenų kraujagyslių endotelio ląsteles, monocitus.
Herpes simplex aptinkamas daugelio senų žmonių smegenyse. Tai taip pat gali būti rizikos faktorius susirgti AL. Susilpnėjęs imuninis atsakas šio viruso vakcinai nustatytas AL sergančiųjų slaugytojams.

Ankstyvosio AL genai

Šiuo metu yra identifikuoti 2 genai, susiję su dauguma ištirtų ankstyvosios AL atvejų. Vienas jų yra 1, kitas – 14 chromosomoje. Šie du genai lemia 70-80% ankstyvosios AL atvejų, kurie sudaro 10% visų susirgimų. Žmonių, turinčių polinkį AL, 14 chromosomoje aptiktos specifinės žymės. Manoma, kad tai yra būtent tas lokusas, kur išsidėstęs su AL susijęs genas. Naudojant įvairias technikas šis genas buvo izoliuotas ir pavadintas presinilinu1 (PS1 arba PS182). Septyniose skirtingose šeimose, kuriose nustatytas AL susirgimas, nustatytos 5 šio geno mutacijos.

Genas esantis 1-oje žmogaus chromosomoje koduoja integralinį membranos baltymą STM2. STM2 šiuo metu vadinamas presinilinu2. PS2 aminorūgščių homologija PS1 yra 67%. Ši homologija rodo, kad PS1 ir PS2 galbūt atlieka panašias funcijas.

FUNKCIJOS, KURIAS GALBŪT ATLIEKA PRESINILINO1 GENAS

Sprendžiant iš sekos, PS1 geno produktas yra vienas iš daugelio į ląstelės memraną įsiterpusių baltymų. Taigi PS1 gali būti receptorius, kanalą formuojantis arba struktūrinis membranos baltymas. PS1 yra ekspresuojamas tiek nerviniame, tiek kituose audiniuose. Čia jo ekspresija t.p. turi įtakos AL, nes AL fenotipo vysymuisi įtakos turbūt turi ir sąveika su tokiais baltymais kaip APP, apoE4 ir tau. PS1 genas homologiškas Cenorhabditis elegans membraniniam baltymui SPE-4. Šių dviejų genų produktų panašumas perša mintį, kad jie galbūt atlieka panašias funkcijas. Tiriant nematodus, kuriuose SPE-4 mutavęs paaiškėjo, kad SPE-4 produktas reikalingas baltymų transportui tarp ląstelės kompartamentų, formoujantis spermatozoidams. PS1 ir SPE-4 panašumas taip pat gali reikšti, kad šie baltymai gali būti susiję ir su tarpląsteliniu transportu. Remiantis viena hipotezių, PS1 yra atsakingas už APP baltymo supakavimą į vezikules ir transportą grupėms neuronų, kur APP yra paprastai panaudojamas ir perdirbamas. Taigi defektai PS1 gene gali būti kliūtis normaliam APP transportui. Taip formuojasi APP sankaupos ir jis yra suskaldomas į β-amiloidą.

Šiuo metu yra sukurta transgeninių pelių linija, kurioje ekspresuojamas žmogaus PS1 genas. Šių pelių smegenyse pastebėtai dideli BA4 polipeptido kiekiai.

VAIDMUO, KURĮ GALBŪT ATLIEKA PS1 GENAS, AL FORMAVIMĘSI

Notch kelio signalinė grandinė yra svarbi organizmo raidos reguliacijoje. Jos baltymai perduoda ląstelei gyvybiškai svarbią informaciją: pvz. ar vystytis į nervo ar raumens ląstelę. Baltymas, koduojamas PS1 geno, gali būti reikalingas Notch kelio normaliam funkcionavimui: trnasportuoti šios signalinės grandinės baltymus į jų paskirties vietą – išorinę ląstelės membraną. Tiek PS1, tiek Notch genų suardymas knock-out pelėse, lėmė jų mirtį.Tai rodo, kad šie du genai yra funkciškai tarpusavy susiję.

Daug duomenų rodo, kad mutacijos presinilino1 gene keičia APP (amiloido pirmtako) baltymo apbirbimo pobūdį ląstelėje. Normaliai perdirbamas APP skyla į įvairaus ilgio β-amiloido (BA) fragmentus. Vienas jų – BA4 yra citotoksiškas. Jis dominuoja sergančiųjų AL amiloidinėse plokštelėse. Būtent BA4 polipetido padaugėja įvykus mutacijai PS1 gene. Todėl manoma, kad naujai susintetintas APP yra suvyniojamas ir apdirbamas endoplazminiame tinkle ir Goldžio aparate, po to pernešamas toliau į ląstelės vidų. Paprastai netinkamai supakuoti baltymai yra degraduojami. Mutavęs PS1 gali trikdyti šį procesą ir APP tokiu būdu suskaidomas neteisingai, išsiskiriant papildomam kiekiui BA4.

MUTACJOS PS2 GENE GALI SUKELTI APOPTOZĘ AL SERGANČIŲJŲ SMEGENYSE

Neseniai klonuotas pelės genas ALG-3 (angl. apoptosis linked gene – su apoptoze susijęs genas) pasirodoesąs 100% homologiškas žmogaus PS2. Atlikus tyrimus paaiškėjo, kad ląstelės su didesne ALG-3 geno doze yra atsparios T ląstelių receptorių sukeltai ląstelių žūčiai. Tai rodo, kad apoptozė gali turėti didelės įtakos AL formavimuisi.

Mutavęs PS2 genas lemia didesnį apoptotinį aktyvumą sergant AL. Tai t.p. padidina neuronų jautrumą žalingiems veiksniams tokiems kaip laisvųjų radikalų oksidacinis poveikis, atsiradęs perdirbant BA4.

β-AMILOIDO VAIDMUO AL

Senatvinės plokštelės, aptinkamos pas sergančiuosius AL, susideda iš amiloido sankaupų, apsuptų glijos ląstelių ir degradavusių neuritų. Amiloidinė šerdis pagrinde sudaryta iš 4,2kDA peptido (BA4), atsiradusio iš amiloido pirmtako baltymo (APP). APP paprastai aptinkamas neuritų plazminėje membranoje. Taigi BA4 peptidas yra pagrindinė plokštelių sudedamoji dalis. Šios plokštelės kartu su neurofibriliniais rezginiais yra pagrindiniai požymiai diagnozuojant AL. Mutacijos APP gene aptinkamos tik pavieniuose AL atvejuose.

Parkinsono liga

Liga charakterizuojama dopaminą gaminančių neuronų suirimu pilkajame smegenų sluoksnyje. Dėl to ligoniams sunku valdyti kūno judesius. Labai retais atvejais PL priežastis yra paveldimos mutacijos α-sinukleino, Parkin ar DJ-1 genuose.
Pirmieji ligos požymiai – mitochondrijų funkcijos sutrikimas, ATP atsargų išsekimas, oksidacinis stresas. Dopaminerginiai neuronai miršta dėl apoptozės, kurią sukelia Par-4 arba p53 baltymai.
Iš aplinkos veiksnių paminėtini šie: pesticidas rotenonas, per gausus maitinimasis, folatų trūkumas.
Epidemiologiniai tyrimai rodo, kad inflenzos A virusinės infekcijos gali būti PL rizikos faktoriai. Šis virusas gali būti atsakingas už Liuji (Lewi) kūnelių suformavimą ir vėlesnę neuronų žūtį pilkojoje smegenų medžiagoje.
Sergančiųjų PL organizme daug dažniau pasitaiko virškinamojo trakto opos, kurias sukelia Helicobacter pylori. Ligonių giminaičiai taip pat turėjo šį mikroorganizmą.
Faktą, kad PL gali sukelti virusai, patvirtino tyrimai su graužikais. Žiurkių, kurios buvo užkrėstos Japoniškuoju encefalitu smegenyse nustatyta neurono žūtis, būdinga ir PL ligoniams.

Amilotropinė lateralinė sklerozė

Liga charakterizuojama motorinių neuronų degeneraija, po kurios ligonis paralyžuojamas, miršta. Daugeliu atvejų ligos priežastys nežinomos. Tačiau keletas yra žinoma:
→ mutaijos gena, koduojančiame Cu/Zn superoksido dismutazę. Organizmas patiria oksidacinį stresą, Ca2+ homeostazės sutrikimą, kuris perjungia ląsteles susinaikinti;
→ ALS įtakos turi lipidų apykaitos sutrikimai, padidėję keramido, cholesterolio kiekiai;
→ tiriant ŽIV infekuotuosius paaiškėjo, kad retrovirusinės infekcijos gali būti ALS priežastis. Ligos eiga pristabdyta taikant antiretrovirusinę terapiją.
→ sergančiųjų ALS nugaros smegenyse aptikta enteroviruso RNR.

Infarktas

Infarktas – pagrindinė mirties priežastis vyresnio amžiaus žmonėse. Jis ištinka, kai kraujagyslės užsikemša ar plyšta. Ligos rizikos faktoriai yra per gausi mityba, dideli riebalų kiekiai, fizinio aktyvumo trūkumas. Neuronai smegenyse miršta dėl sumažėjusio deguonies bei gliukozės kiekio, Ca2+ homeostazės sutrikimų, padidėjusio oksidacinio streso.
Aterosklerozė – infarkto pirmtakas. Yra įrodymų, kad ją gali sukelti įvairios infekcijos. Ir vėl Clamidia pneumoniae. Didelis šių mikroorganizmų kiekis kartu su specifiniais baltymais aptiktas ateroskleroinėse miego arterijose. Dar vienas patogenas – nfluenza. Skiepyti vyresni žmonės infarktą patyrė daug rečiau.
Po infarkto aktyvuojasi limfocitai, makrofagai ir mikroglijos ląstelės.

Infekcijos ir sutrikimai, susiję su neuronų dimielinizavimu

Oligodendrocitai (CNS) ir Švano ląstelės (periferinėje NS) yra gana pažeidžiamos įvairių virusų. JC papovirusas sukelia leukoencefalopatiją. Ši liga pasireiškia lėtai progresuojančia silpnaprotyste, regėjimo sutrikimais, ataksija.
Apyūmį sklerozinį panencefalitą sukelia tymų virusas. Jis pasieiškia elgesio pakitimais, regėjimo bei protinės veiklos sutrikimais, daugeliu atvejų baigiasi mirtimi.
Oligodendrocitų pažeidimus gali sukelti pats virusas, jo baltymai arba autoimuninis atsakas. Dimielinizavimą sukelia kai kurie koronavirusai.
Išsėtinė sklerozė – dažniausiai sutinkamas tokio pobūdžio sutrikimas. Manoma, kad infekcijos gali būti šios ligos priežastis: tymų, parainfluenzos virusai, šunų maras. Žmogaus herpes virusas – 6 ir C.pneumoniae.

Sinapsės – ligų sukėlėjų taikiniai

Būtent šiose vietose neuronai patiria didžiausią metabolinį ir oksidacinį stresą dėl kelių preižasčių:
→ dažnų jonų srautų, kuriuos sukelia membranos depoliarizacija;
→ neurotransmiterių išskyrimas;
→ dažno receptorių aktyvavimo.
Sinapsių veikla sutrinka dėl visų šiame referate paminėtų priežasčių. Būtent čia prasideda visi procesai, kurie galiausiai baigiasi neuronų žūtimi.

Literatūros sąrašas

1. Mattson Mark P. „Infectious agents and age – related neurodegenerative disorders“, 2003. www.elsevier.com
2. Hriday K. „Genes implicated in pathogenesis of Alsheimer‘s disease“, 1997. www.bioscience.org
3. Alberts B., Bray D., Lewis J., Raff M., Roberts K., Watson J.D. „Molecular biology of the cell“ third edition, 1994

Leave a Comment