Kraujodaros dinamikos procesai

Įvadas

Kraujo gamyba yra aktyviai kontroliuojamas reguliuojamas procesas, pasižymintis grįžtamojo ryšio poetikinetiniais mechanizmais.

Įvairių patologijų atveju, eksperimentinių poveikių, o taip pat normalios kraujodaros atveju, periferiniame kraujyje vyksta subrendusių kraujo ląstelių skaitlingumo svyravimai. Kadangi kraujodaros sistemoje valdymo signalo perdavimas yra susijęs su tokiais, palyginus ilgalaikiais procesais, kaip ląstelių dauginimasis, augimas ir vystimasis, tai galima teigti, kad ciklinių svyravimų atsiradimo priežastis yra laiko vėlavimas grįžtamojo ryšio mechanizmuose. Šių mechanizmų sutrikimai iššaukia periodines kraujo ligas. Šių ligų metu simptomai kartojasi laiko diapazone nuo milisekundžių (ms) iki valandų su pastoviu periodu, nepriklausančiu nuo išorinių (organizmo atžvilgiu) poveikių.

Kraujo ląstelių skaičiaus svyravimai sveikame organizme dažniausiai skiriasi nuo svyravimų esant patologijai (tai įtakoja ląstelių brendimas ir diferenciacija). Nagrinėjant tuos skirtumus matematinių modelių pagalba galima gauti svarbias išvadas apie kraujodaros sistemos struktūrą bei funkcionavimą, o taip pat nurodyti optimalius patologijų aptikimo bei gydymo būdus.

Šiuo metu organizmo fiziologijoje, o ypač tokiose srityse kaip kraujo gamyba, imunologija ir endokrinologija, pagrindine problema tampa tarpusavio sąveika, o taip pat vystymosi ir brendimo procesai. Dėl to matematiniam organizmo fiziologinių sistemų modeliavimui būtina taikyti diferiancialines-skirtumines lygtis, kurios atsižvelgia į šį labai svarbų biologinėms sistemoms pasėkmių efektą.

1. Matematinių modelių apžvalga

Matematinio modeliavimo metodas plačiai taikomas, norint geriau suprasti kraujodaros reguliacijos mechanizmų prigimtį. Taikant šį metodą nagrinėjamos fiziologinės sistemos. Yra svarbu sukurti modelį, kuris atspindėtų realią situaciją. Matematiniai modeliai, įvertinantys fiziologinių sistemų elgesį, yra imituojami naudojant įvairia skaimenines ir analogines technikas.

1. KRAUJODAROS PROCESAI

Dauguma fiziologinių procesų pasižymi ryškiu kintamųjų svyravimu. Tai taip pat galioja ir forminių kraujo elementų atveju. Tuomet galima teigti, kad organizme galioja kontrolės mechanizmai, veikiantys grįžtamojo ryšio principu. Neabejotina, kad ciklinių veiksnių sveikame organizme tyrimas, taip pat tyrimas svyravimų ir veiksnių, esant patologijai, eksperimentinio kišimosi būdu gali suteikti naudingos informacijos apie organizmo sistemų funkcionavimą. Be to, svyravimai sveikame organizme dažniausiai skiriasi nuo svyravimų esant patologijai. Tų skirtumų žinojimas, jų išreiškimas griežtomis matematinėmis formulėmis palengvintų patologijų aptikimą ir jų gydymą.

Yra paskelbta daug eksperimentinių duomenų apie subrendusių kraujo ląstelių skaičiaus svyravimus gyvūnų ir žmonių kraujyje įvairių patologijų atveju, po eksperimentinio kišimosi, normalios kraujo apytakos atveju.

Daugumoje matematinių modelių ląstelių skaičiaus svyravimai aiškinami tuo, kad kraujo apytakos sistemoje egzistuoja vėlavimas, kuris susidaro dėl ląstelių brendimo ir diferenciacijos.

Kraują sudaro plazma ir joje esantys forminiai elementai: raudonieji kraujo kūneliai (eritrocitai), baltieji kraujo kūneliai (monocitai, granulocitai ir limfocitai) bei trombocitai. Kiekviena kraujo ląstelių rūšis atlieka organizme savo specialią funkciją ir turi konkretų apibrėžtą gyvenimo ciklą.

Limfocitų susidarymas vadinamas limfopoeze, visų kitų kraujo ląstelių –

mielopoeze (eritrocitų – eritropoeze, granulocitų – granulocitopoeze ir t.t.). Kraujo gamyba vyksta kraujodaros organuose: mielopoezė –

raudonuosiuose kaulų čiulpuose, limfopoezė – blužnyje, limfmazgiuose ir kitose limfinio audinio sankaupose.

Visų kraujo gamybos krypčių pradininkės – tai vienodos taip vadinamos kamieninės kraują gaminančios ląstelės (KKL – kraujodaros kamieninės ląstelės). Ilgainiui jos diferencijuojasi ir tampa jau vienos ar kitos konkrečios kraujo ląstelių grupės pradininkėmis: eritroblastais, limfoblastais, monoblastais ir megakarioblastais. Kamieninės kraujodaros ląstelės pasižymi šiomis savybėmis:

1) sugeba pačios palaikyti savo populiacijos dydį tam tikrose ribose;

2) sugeba diferencijuotis į tam tikrą rūšį.

Kamieninių kraujodaros ląstelių diferenciacijos procesas (pav.1.1)

vyksta keliomis stadijomis ir yra negrįžtamas: ląstelės iš labiau diferencijuotos būsenos negali grįžti į mažiau diferencijuotą.

Diferenciacijos proceso metu kamieninės kraujodaros ląstelės apsiriboja galimybe pasirinkti diferenciacijos kryptį. Be to keičiasi reguliacijos pobūdis.

Kamieninė kraujodaros ląstelė

Pav. 1.1 Kamieninių kraujodaros ląstelių diferenciacijos procesas

Neabejotina, kad kraujodara yra griežtai reguliuojamas procesas.

Reguliavimas čia – tai ne vien tik kraujo ląstelių skaičiaus palaikymas.

Kraujodaros reguliacija žymiai sudėtingesnė: ji išlaiko dinaminį stabilumą nuolat keičiantis organizmo poreikiams. Tai humoralinė reguliacija. Tačiau, esant nuolatiniam ir dideliam kraujo ląstelių poreikiui, didelis jautrumas jam galėtų išsekinti organizmo kraujodaros sistemą – išsekinti kamieninių kraujodaros ląstelių populiaciją. Bet eksperimentai rodo, kad kraujodara atsistato ir po labai didelio ląstelių netekimo. Galima teigti, kad egzistuoja grubesnė reguliacijos sistema, priklausanti tik nuo kamieninių kraujo ląstelių skaičiaus, t.y. lokalinio reguliacijos lygio.

Taigi egzistuoja du kraujodaros reguliacijos lygiai:

Pirmas lygis – tai toli veikianti humoralinė reguliacija, kurią atlieka įvairūs hormonai – poetinai. Šio tipo reguliacija pasižymi operatyvumu, dideliu jautrumu pareikalavimui ir veikia jau iš dalies diferencijuotas ląsteles, turinčias didelį proliferacijos potencialą. Jis veikia grįžtamojo ryšio principu.

Antrasis lygis – tai lokalinė reguliacija kamieninių kraujo ląstelių populiacijos lygiu. Labai įdomi hipotezė, kuri sako, kad kraujodaros mikroaplinkoje egzistuoja taip vadinamos “nišos” ir jose kaupiasi KKL. Ir tik tos kamieninės ląstelės, kurioms neužtenka vietos “nišose”, ima diferencijuotis. Jei yra laisvų “nišų”, vyksta KKL prolifemija, t.y.

kamieninės kraujo ląstelės dauginasi ir užpildo laisvas vietas. Taip palaikomas pastovus KKL populiacijos dydis. Aiškios ribos tarp kamieninių kraujodaros ląstelių ir ląstelių – pradininkių nėra.

Kraujas sudarytas iš ląstelių ir tarp ląstelinės medžiagos – plazmos.

Organizmo gyvybinėje veikloje kraujas atlieka labai svarbų vaidmenį.

Organams ir audiniams jis pristato maisto medžiagas ir išneša apykaitos produktus. Kraujas audiniams taip pat atneša deguonį ir išneša iš jų anglies dioksidą. Per kraują vidaus sekrecijos liaukų hormonai veikia atskirų organų ir organizmo sistemų funkciją. Kraujas atlieka ir apsigynimo funkciją: kai kurios ląstelės yra fagocitai ir naikina įvairius į jas patekusius svetimkūnius. Kraujyje yra ypatingų medžiagų – antitoksinų, kurie detoksikuoja įvairius nuodus, pasigaminančius organizme arba patenkančius į jį iš aplinkos.

Kraujo plazma, arba tarpląstelinė kraujo medžiaga, yra klampi baltiminė substancija. Iš kraujo baltymų svarbiausi yra albuminai ir globulinai (jie sudaro ląsteliniams elementams atitinkamą terpę) ir fibrinogenas, dalyvaujantis kraujo krešėjime.

Kraujo ląsteliniai elementai yra: trombocitai (kraujo plokštelės), eritrocitai ir leukocitai:

Trombocitai – tai smulkios įvairios formos apie 3 μ diametro kraujo plokštelės. Jų 1 mm3 kraujo yra nuo 100,000 iki 300,000.

Eritrocitai, arba raudonieji kraujo kūneliai, perneša deguonį iš kraujo į audinius. Eritrocitų citoplazmoje yra pigmento hemoglobino –

sudėtingo baltymo, nuo kurio kraujas yra raudonas. Turėdami hemoglobino, eritrocitai perneša deguonį iš plaučių į audinius.

Leukocitai, arba baltieji kraujo kūneliai, organizme atlieka apsigynimo funkciją. Šios ląstelės turi branduolį ir kai kurių citoplazma grūdėta.

Pagal šį požymį leukocitai skirstomi į grūdėtuosius ir negrūdėtuosius:

Grūdėtieji leukocitai, arba granuliocitai, yra apie 9-12 μ diametro.

Pagal grūdelių savybes ir jų nusidažymą granuliocitai skirstomi į acidofilinius (eozinofilinius), bazofilinius ir neutrofilinius.

Acidofilinių (eozinofilinių) leukocitų citoplazmoje yra stambių, vienodo dydžio grūdelių, nusidažančių rūgščiais dažais. Eozinas juos nudažo raudonai. Tų ląstelių branduoliai dažniausiai pasidaliję į du segmentus.

Bazofiliniuose leukocituose yra stambių skirtingo dydžio grūdelių, kurie nusidažo baziniais dažais. Azuru 2-eozinu šių ląstelių grūdeliai nusidažo mėlynai. Neutrofiliniuose leukocituose yra smėlio pavidalo grūdelių, kurie dažosi tiek baziniais, tiek rūgščiais dažais. Dažant kraujo tepinėlį azuru

2-eozinu, grūdeliai nusidažo šviesiai violetine spalva. Iš visų granuliocitų neutrofilinių leukocitų yra daugiausia. Daugiausia randama segmentuotųjų neutrofilų (ląstelės su segmentuotais branduoliais), rečiau –

jaunesnių formų su lazdelių pavidalo branduoliais, vadinamųjų lazdelinių neutrofilų, ir labai retai randama ląstelių su pupelių pavidalo branduoliais – jaunų neutrofilų.

Visų grūdėtųjų leukocitų funkcija yra svarbi, bet nevienoda.

Neutrofiliniai leukocitai labai judrūs, sugeba fagocituoti. Acidofiliniai leukocitai fagocituoja silpniau, todėl manoma, kad jų pagrindinė funkcija yra saugoti organizmą nuo intoksikacijos ir alergijos. Bazofilinių leukocitų funkcija dar nepakankamai ištirta.

Negrūdėtieji leukocitai skirstomi į limfocitus ir monocitus. Limfocitai

– 6,5-8,5 μ diametro ląstelės. Jie turi apvalų standų branduolį, apsuptą plonu citoplazmos sluoksniu. Monocitai – pačios didžiausios, apie 15-20 μ diametro, kraujo ląstelės. Jų branduolys didelis, pupos formos, citoplazmos apvalkalėlis juose daug platesnis, negu limfocitų.

Atsiradus uždegiminiam židiniui organizme, limfocitai ir monocitai tampa aktyviomis fagocituojančiomis ląstelėmis. Limfocitai taip pat perneša antikūnius.

Įvairių leukocitų formų santykis procentais, vadinamas leukocitų formule. Sveikų suaugusių žmonių leukocitų formulė skaičiais išreiškiama taip:

|Grūdėtieji |Negrūdėtieji |

|Neutrofiliniai |Acidofilin|Bazofilin|Limfocit|Monocita|

| |iai |iai |ai |i |

|Jauni |Lazdelini|Segmentuot| | | | |

| |ai |i | | | | |

|Iki |3- |60-70 % |2-4 % |0,5 |20-25 % |6- |

|1 % |4 % | | |-1 % | |8 % |

Kraujodara yra daugiapakopė ląstelių diferenciasija, dėl to į kraujotaką patenka (arba susikaupia) leukocitų bei kitų forminių elementų.

Visų granuliocitų ląstelės bręsta dalydamosi. Paskutinioji besidalijanti ląstelė – mielocitas – virsta metamielocitu (anksčiau vadinta jaunu granuliocitu), kuris tampa lazdeliniu arba segmentuotu ir tuoliau nesidalija. Monocitų cirkuliacijos kraujyje trukmė yra 72 val. Po to jis virsta judriu ir fiksuotu makrofagu, kurio gyvavimo trukmė tiksliai nežinoma.

Monocitai kilę iš granuliocitų pirmtakų – monocitinių ląstelių, o makrofagai – iš monocitų, patenkančių iš kraujo į audinius.

Monocitopoezė turi stadijas: monoblastas → promonocitas → monocitas.

Monocitas atsiranda kaulų čiulpuose. Po 30-60 val. dalijasi ir iškart patenka į kraują (tuo skiriasi nuo granuliocitų), iš ten – į audinius ir į kraują nebegrįžta. Subrendę monocitai gali dalytis virsdami makrofagais (stambios ląstelės su keliais branduolėliais ir netaisyklingų ribų citoplazma).

Šiuo metu organizmo fiziologijoje, o ypač tokiose srityse kaip kraujo gamyba, imonologija ir endokrinologija, tampa pagrindine problema dėl tarpusavio sąveikos, o taip pat vystymosi ir brendimo procesai. Dėl to matematiniam organizmo fiziologinių sistemų modeliavimui būtina taikyti diferencialines – skirtumines lygtis, kurios atsižvelgia į šį labai svarbų biologinėm sistemoms pasėkmių efektą.

Kaip pavyzdį panagrinėsime paprasčiausių granulocitopoezės matematinį modelį.

GRANULOCITOPOEZĖS MATEMATINIS

MODELIS

Granulocitai – tai baltieji kraujo kūneliai. Visas granulocitarines ląsteles žmogaus organizme sąlyginai galima suskaidyti į tris dalis:

“gamyklą”, kurią sudaro proliferuojantys granulocitų pradininkai, esantys kaulų čiulpuose, “sandėlį”, kurį sudaro bręstantys jau nebesugebantys dalytis granulocitai, taip pat esantys kaulų čiulpuose, ir “vartotoją”- tai granulocitai periferiniame kraujyje.

[pic]

Pav. 2.1

Apibrėšime ryšius tarp šių grupių arba pulų (angliškai “pool” – grupė).

“Vartotojas” tiesiogiai surištas tik su “sandėliu”, kuriame jis užsisako ir iš kurio paima paruoštą vartojimui produkciją. Savo ruoštu “sandėlys”, kurio atsargos turi pastoviai pasipildyti, tiesiogiai surištas tik su “gamykla”, gaminančia šią produkciją. Produkcijos gamybai reikalingas laikas h, lygus ląstelių amžiui, kuriame nutrūksta jų dauginimasis, t.y.

kada jos pereina į “sandėlį”. Taigi, sistema “vartotojas-sandėlys-gamykla”

yra dinaminė sistema su dviem grįštamaisiais ryšiais ir vëlavimu “gamyklos”

bloke.

Tegul G(t), S(t) ir P(t) – atitinkamai “vartotojo”, “sandėlio” ir “gamyklos” pulų skaitlingumai laiko momentu t. Tuomet sistemos “vartotojas-

sandėlys-gamykla” funkcionavimą galima aprašyti šia diferencialinių-

skirtuminių lygčių sistema:

[pic]

[pic]

[pic]

Kur pastovūs dydžiai KG, KS, KP – atitinkamų grupių vidutiniai skaitlingumai, o rG, rS, rP – tiesiniai atitinkamų pulų ląstelių skaičiaus augimo koeficientai. Jie teigiami ir tai atitinka jų bioliginę reikšmę.

Tiesinio augimo greičio priklausomybė nuo S(t) (2.1) lygtyje atitinka samprotavimus, kad “vartotojo” produkcijos kiekis turi turėti tendenciją augti, augant produkcijai “sandėlyje”, o lygtyje (2.2) tiesinio augimo greičio koeficiento priklausomybė nuo P(t) aiškinama tuo, kad dėl gamybos kiekio didėjimo auga “sandėlio” produkcijos kiekis.

Parametrai a ir b – grįžtamojo ryšio parametrai. Parametras a charakterizuoja subrendusių ląstelių patekimo į kraują greitį, t.y.

produkcijos perėjimą iš “sandėlio” “vartotojui” greitį. Parametras b reguliuoja ląstelių gamybos kaulų čiulpuose greitį, t.y. gamybos greitį “gamykloje”. Parametras a realizuoja teigiamą grįžtamąjį ryšį tarp “sandėlio” ir “vartotojo”, b – neigiamą grįštamąjį ryšį tarp “sandėlio” ir “gamyklos”.

Vidutiniai ląstelių skaitlingumai KG, KS, KP fiksuojami. Buvo paimta

KG=3000, KS=70000, KP=2000 ląstelių/mm3. Šiuo atveju dydis h (laikas, reikalingas gamybai) taip pat pastovus. Atsižvelgiant į eksperimentinius duomenis, buvo paimta h=6 dienoms.

2.1 TIESINĖ ANALIZĖ

Toliau nagrinėsime stabilumo būseną, kai:

G(t)≡KG; S(t)≡KS; P(t)≡KP. (2.1.1)

Padarome pakeitimus lygčių sistemoje (2.1) – (2.2):

G(t)=KG[1+x(t)];

S(t)=KS[1+y(t)]; (2.1.2)

P(t)=KP[1+z(t)].

Tuomet gausime atitinkamą diferencialinių lygčių sistemą:

x(t)=rG[y(t)-x(t)][1+x(t)];

y(t)=[(rS-rS*)x(t)-rSy(t)- rSz(t)][1+y(t)];

(2.1.3)

z(t)=[(rP-rP*)y(t)-rPz(t-h)][1+z(t)].

Šiai lygčių sistemai yra sudaromas tiesinės dalies charakteringasis kvazipolinomas:

P(λ;rS;rP)=[λ+rPeλ h][λ2+(rG+rS)λ+rS*rG]+rS(rP*-rP)(λ+rG)

(2.1.4)

Šioje lygtyje: h<1; rG>0; rP*>0.

Toliau D–suskaidymo metodu ištirsime kvazipolinomo šaknų išdėstymą, kai parametrai rS ir rP yra teigiami.

Parametrai plokštumą rS, rP suskaidysime kreivėmis, kurios taškai yra kvazipolinomo šaknys, turinčios bent vieną nulį ant menamos ašies. Taškai asantys vienoje D-suskaidymo srityje atitinka kvazipolinomą su vienodu skaičiumi šaknų, turinčių teigiamas realiąsias dalis, t.y. Reλ>0.

Dabar surasime šias kreives. Tuo tikslu sprendžiame charakteringojo kvazipolinomo lygtį, kai λ>0:

P(λ;rS;rP)=[0+rPeλ h][02+(rG+rS)0+rS*rG]+rS(rP*-rP)(0+rG)

rPrS*rG+ rSrP*rG-rSrPrG=0 /: (-rG) (2.1.5)

rPrS*- rSrP*- rSrP=0

Ši lygtis yra viena D-suskaidymo kreivių – hiperbolė su asimptotėmis rS=rS*; rP=rP*.

Kitas D-suskaidymo kreives galima gauti įstačius į charakterinojo kvazipolinomo lygtį λ=iσ ir atskyrus realias ir menamas dalis.

Taigi šios lygtys užduoda kreives, kurios padalina visą parametrų plokštumą (rS;rP) į sritis. Esant skirtingoms parametrų reikšmėms, gaunama kokybiškai skirtingus D-suskaidymo sričių išdėstymus. Galima išskirti 6

skirtingus atvejus:

1. Atvejis. Kai parametrai yra apibrėžti:

[pic]tuomet D-suskaidymo sritys atrodys šitaip:

[pic]

2. Atvejis. [pic]

[pic]

3. Atvejis. [pic]

[pic]

4. Atvejis. [pic]

[pic]

5. Atvejis. [pic]

[pic]

6. Atvejis. [pic]

[pic]

2.2 NETIESINĖ ANALIZĖ

Norint gauti diferencialines lygčių sistemos periodinius sprendinius srityje D2 yra gaunamos labai didelės ir patogios praktiniam panaudijimui formulės. Todėl atveju apsiribojama skaitiniai metodais. Pabandysime parinkti parametrų reikšmes mūsų sprendžiamai diferencialinei lygčių sistemai. Įvairių žinynų teigimu, laikas , kuris reikalingas subrandinti granuliocitams yra vidutiniškai 6 (4-8) paros.

Bendrai paėmus atskiram individui šis laikas skirtingas. Jis priklauso nuo individo bioritmo. Todėl kiekvienu nagrinėjamu atveju šis parametras turėtų būti vertinamas individualiai. Toliau nagrinėdami sistemą pasirinksime h=6 paros.

Esant normaliai kraujodarai, mieloleukozei ir periodinei neutropenijai galima nustatyti, kad rS*=-0,026; rP*=0,45. Taip pat yra nustatyta, kad esant normaliai kraujodarai arba mieloleukozei rG=0,2. Taip pat nustatyta, kad:

KG=3000, KS=70000, KP=2000 ląstelių/mm3.

Psatebėsime, kad rP*<π/2h. Jei būtų atvirkščiai, tada sistema prarastų galimybę nuolatos didinti svyravimus. Todėl šis atvejis netiktų chroninėms leukozėms, kada ligoniams yra tikrinami baltieji kraujo kūneliai kaulo smegenyse ir kraujyje. Toliau pastebėsime, kad rS*<0. Tai reiškia, kad kai “vartotojui” trūksta produkcijos, tada “sandėlyje” šios produkcijos mažėja.

Toliau pastebėsime, kad tiesinio koeficiento rG išaugimo periodinės neutropijos atveju paaiškinamas tuo, kad ši liga dažniausiai būna įgimta ir šiuo atveju yra išlaikoma normali reguliacija.

Normali kraujodara. Laikysime a=1,017, b=0,607. Grafikuose (2.2.1) –

(2.2.2) pateikti eksperimentinių duomenų ir granulocitopoezės modelio

(2.1.1) – (2.1.3) grafiko G(t) sugretinimas. Modelio reikšmės: h=6, rG=1,53, rP=0,28. Teirinė kreivė gana gerai sutampa su eksperimentiniais taškais.

[pic]

Grafikas 2.2.1. Granulocitų skaičiaus dinamika sveiko individo kraujyje

Chroniškos mieloleukozės atvejis. Šiuo atveju subrendusių granulocitų skaičius gali išaugti net iki kelių milijonų ląstelių viename mm3.Tuomet smarkiai padidėja G(t), S(t) ir P(t) svyravimų amplitudė bei periodas (grafikas 2.2.2).

Ši ligos stadija gali tęstis kelis metus, bet po to įvyksta paūmėjimas, pasireiškiantis tuo, kad kraujyje ir kaulų čiulpuose beveik visiškai išnyksta subrendę granulocitai. Granulocitų vietą užima proliferuojantys jų pradininkai, kuriuos vadina vėžinėmis ląstelėmis (“gamyklos“ ląstelės). Būna atvejų, kada ūmi leukozė išsivysto per kelias dienas, aplenkdama ilgą chroniškos mieloleukozės etapą.

Ūmios leukozės atsiradimą galima paaiškinti tuo, kad milžiniškos ląstelių gamybos rezultate (keli milijonai) kaulų čiulpai išsenka, pavargsta ir praranda savybę subrandinti ląsteles. Nagrinėjant eksperimentinius rezultatus ir lyginant juos su modelio grafiku G(t), galima teigti, kad šiuo atveju diferencialinių lygčių sistema (2.1.1) – (2.1.3) gerai aprašo chronišką mieloleukozę. Čia laikoma h=6, a=1,01, b=0,001, rG=0,2, rP=0,45, rS=2,6.

[pic]

Grafikas 2.2.2. Granulocitų skaičiaus dinamika sergančio chroniška mieloleukoze ligonio kraujyje

Periodinė neutropenija. Grafike (2.2.3) sugretinami eksperimentiniai duomenys ir teorinė kreivė G(t), kai a=1,01, b=0,045, rG=1, rP=0,22, rS=2,6. Kaip matome, eksperimentiniai taškai gana gerai sutampa su teorine svyravimo kreive.

[pic]

Grafikas 2.2.3. Granulocitų skaičiaus dinamika sergančio periodine neutopija ligonio kraujyje

MONOCITŲ GAMYBOS MATEMATINIS

MODELIS

Pradedama nuo jau nagrinėto granulocitopoezės modelio. Ši sistema yra dinaminė su 2 grįžtamaisiais ryšiais ir vėlavimu “gamyklos” bloke.

Unipotentinės pradininkės gali vystytis ir į monocitus. Vadinasi tuo pačiu metu yra ir monocitų pradininkės.

[pic]

Monocitų gamybos kryptyje nėra “sandėlio”, nes kaulų čiulpuose jų rezervai yra nežymūs. Šiuo atveju diferencialinė lygtis būtų tokia:

[pic]

[pic]

[pic]

[pic]

čia:

G(t) – granuliocitų skaičius kraujyje laiko momentu t;

S(t), P(t), M(t) – “sandėlio”, “gamyklos” ir monocitų grupių skirtumai;

rG, rS, rP, rM – tų grupių tiesiniai augimo koeficientai. Laikomi teigiamais;

aPG, aPM – diferenciacijos greičiai į granulocitopoezės ir monocitopoezės puses;

hP – ląstelių subrendimo laikas “gamykloje”;

hS – ląstelių buvimo “sandėlyje” laikas.

Tikslesniam duomenų aprašymui DL sistema (3.1) – (3.4) buvo modifikuota. Granuliocitų – monocitų eilės dinaminė skaitlingumo lygtis buvo suskaidyta į dvi lygtis, kurios atskirai aprašo monocitų ir granuliocitų pradininkų skaitlingumo kitimą. Anksčiau jų ląstelė –

pradininkė buvo bendra. Lygtyje tai rodo santykis tarp monocitų ir granuliocitų vystymosi krypčių.

Gaunasi diagrama ir lygčių sistema:

[pic]

[pic]

[pic]

[pic]

[pic]

[pic]

čia:

P(t) – ląstelių pradininkų komituotų į granulocitopoezės pusę skaičius;

Q(t) – ląstelių pradininkų komituotų į monocitopoezės pusę skaičius;

c,d – parametrai, reguliuojantys konkurencijos tarp granulociyų ir monocitų grupių gylį.

Paprasčiausiame granulocitopoezės modulyje nekreipiama dėmesio į tai, kad kraujyje visada cirkuliuoja nedidelis “gamyklos” ląstelių skaičius. Tai yra jaunos nesubrendusios granulocitų pradininkės. Todėl nagrinėjama tokią

DL sistema:

[pic]

[pic]

[pic]

čia parametras c rodo nesubrendusius granulocitus kraujyje. Kai rS>>rG,rP , tai iš Tichonovo teoremos seka:

[pic]

tada iš (3.10) – (3.12) seka:

[pic]

[pic]

čia α = a + c – ac

(3.10) – (3.12) sistema turi tokias pusiausviros būsenas su neneigiamomis konstantomis:

[pic]

[pic]

[pic]

Pirmoji iš būsenų visada nestabili. Toliau, kai [pic] teisinga lygybė:

[pic][pic]

Jei tam tikru pradiniu laiko momentu t=t0 pakankamai mažas G(t0), tada

P(t) asimptotiškai artėja į stacionarų šios lygties sprendinį:

[pic]

Ši lygtis turi šias savybes, kai [pic] ir ab=δ, rP=r:

1. Kai δ< lokalinio asimptotinio stabilumo nagrinėjimas susiveda į kvazipolinomo šaknų nagrinėjimą:

P(λ)= λ + γr + re(-λh)

2. Charakteringas polinomas, linearizuotas pusiausviros taško N(t)≡K

aplinkoje diferencialinės lygties (parašyta prieš savybes), turi vieną menamų šaknų porą ±iσ0, o kitos lygties šaknys – neigiamos realios dalys, tenkinančios sąlygą:

[pic]

čia σ0 – vienintelė lygties δ+cosσh=0 šaknis, priklausanti intervalui [pic].

3. Įrodoma, kad:

[pic]

[pic][pic]

[pic]

[pic]

Tada galima įrodyti, kad 0KR išraiškos [pic]tampa neigiamas ir taip pat iššaukia sumažinimą komitirovinių pirmtakių grupės kiekio augimo greitį. Ir atvirkščiai, prie

R(t-1)