TURINYS
Įvadas 1. Matematinių modelių apžvalga 1. Kraujodaros sistema 2. Granulocitopoezės matematinis modelis 1. Tiesinė analizė 2. Netiesinė analizė 3. Monocitų – granulocitų matematinis modelis 4. Kraujo retikulocitų dinamikos matematinis modelis 5. Efektyvios ir neefektyvios eritpoezės hipotezės matematinė realizacija 6. Trombocitų gamybos matematinis modelis 7. EksperimentasIšvadosLiteratūros sąrašas
Įvadas
Kraujo gamyba yra aktyviai kontroliuojamas reguliuojamasprocesas, pasižymintis grįžtamojo ryšio poetikinetiniais mechanizmais.Įvairių patologijų atveju, eksperimentinių poveikių, o taip pat normalioskraujodaros atveju, periferiniame kraujyje vyksta subrendusių kraujoląstelių skaitlingumo svyravimai. Kadangi kraujodaros sistemoje valdymosignalo perdavimas yra susijęs su tokiais, palyginus ilgalaikiaisprocesais, kaip ląstelių dauginimasis, augimas ir vystimasis, tai galimateigti, kad ciklinių svyravimų atsiradimo priežastis yra laiko vėlavimasgrįžtamojo ryšio mechanizmuose. Šių mechanizmų sutrikimai iššaukiaperiodines kraujo ligas. Šių ligų metu simptomai kartojasi laiko diapazonenuo milisekundžių (ms) iki valandų su pastoviu periodu, nepriklausančiu nuoišorinių (organizmo atžvilgiu) poveikių. Kraujo ląstelių skaičiaus svyravimai sveikame organizmedažniausiai skiriasi nuo svyravimų esant patologijai (tai įtakoja ląsteliųbrendimas ir diferenciacija). Nagrinėjant tuos skirtumus matematiniųmodelių pagalba galima gauti svarbias išvadas apie kraujodaros sistemosstruktūrą bei funkcionavimą, o taip pat nurodyti optimalius patologijųaptikimo bei gydymo būdus. Šiuo metu organizmo fiziologijoje, o ypač tokiose srityse kaipkraujo gamyba, imunologija ir endokrinologija, pagrindine problema tampatarpusavio sąveika, o taip pat vystymosi ir brendimo procesai. Dėl tomatematiniam organizmo fiziologinių sistemų modeliavimui būtina taikytidiferiancialines-skirtumines lygtis, kurios atsižvelgia į šį labai svarbųbiologinėms sistemoms pasėkmių efektą.
1. MATEMATINIŲ MODELIŲ APŽVALGA
Matematinio modeliavimo metodas plačiai taikomas, norint geriausuprasti kraujodaros reguliacijos mechanizmų prigimtį. Taikant šį metodąnagrinėjamos fiziologinės sistemos. Yra svarbu sukurti modelį, kurisatspindėtų realią situaciją. Matematiniai modeliai, įvertinantysfiziologinių sistemų elgesį, yra imituojami naudojant įvairia skaimenines
ir analogines technikas.1. KRAUJODAROS PROCESAI
Dauguma fiziologinių procesų pasižymi ryškiu kintamųjų svyravimu. Taitaip pat galioja ir forminių kraujo elementų atveju. Tuomet galima teigti,kad organizme galioja kontrolės mechanizmai, veikiantys grįžtamojo ryšioprincipu. Neabejotina, kad ciklinių veiksnių sveikame organizme tyrimas,taip pat tyrimas svyravimų ir veiksnių, esant patologijai, eksperimentiniokišimosi būdu gali suteikti naudingos informacijos apie organizmo sistemųfunkcionavimą. Be to, svyravimai sveikame organizme dažniausiai skiriasinuo svyravimų esant patologijai. Tų skirtumų žinojimas, jų išreiškimasgriežtomis matematinėmis formulėmis palengvintų patologijų aptikimą ir jųgydymą. Yra paskelbta daug eksperimentinių duomenų apie subrendusių kraujoląstelių skaičiaus svyravimus gyvūnų ir žmonių kraujyje įvairių patologijųatveju, po eksperimentinio kišimosi, normalios kraujo apytakos atveju.Daugumoje matematinių modelių ląstelių skaičiaus svyravimai aiškinami tuo,kad kraujo apytakos sistemoje egzistuoja vėlavimas, kuris susidaro dėlląstelių brendimo ir diferenciacijos. Kraują sudaro plazma ir joje esantys forminiai elementai: raudoniejikraujo kūneliai (eritrocitai), baltieji kraujo kūneliai (monocitai,granulocitai ir limfocitai) bei trombocitai. Kiekviena kraujo ląsteliųrūšis atlieka organizme savo specialią funkciją ir turi konkretų apibrėžtągyvenimo ciklą. Limfocitų susidarymas vadinamas limfopoeze, visų kitų kraujo ląstelių – mielopoeze (eritrocitų – eritropoeze, granulocitų – granulocitopoeze irt.t.). Kraujo gamyba vyksta kraujodaros organuose: mielopoezė –raudonuosiuose kaulų čiulpuose, limfopoezė – blužnyje, limfmazgiuose irkitose limfinio audinio sankaupose. Visų kraujo gamybos krypčių pradininkės – tai vienodos taip vadinamoskamieninės kraują gaminančios ląstelės (KKL – kraujodaros kamieninėsląstelės). Ilgainiui jos diferencijuojasi ir tampa jau vienos ar kitoskonkrečios kraujo ląstelių grupės pradininkėmis: eritroblastais,limfoblastais, monoblastais ir megakarioblastais. Kamieninės kraujodarosląstelės pasižymi šiomis savybėmis: 1) sugeba pačios palaikyti savo populiacijos dydį tam tikrose ribose; 2) sugeba diferencijuotis į tam tikrą rūšį.
Kamieninių kraujodaros ląstelių diferenciacijos procesas (pav.1.1)vyksta keliomis stadijomis ir yra negrįžtamas: ląstelės iš labiaudiferencijuotos būsenos negali grįžti į mažiau diferencijuotą.Diferenciacijos proceso metu kamieninės kraujodaros ląstelės apsiribojagalimybe pasirinkti diferenciacijos kryptį. Be to keičiasi reguliacijospobūdis.Kamieninė kraujodaros ląstelė
Pav. 1.1 Kamieninių kraujodaros ląstelių diferenciacijos procesas Neabejotina, kad kraujodara yra griežtai reguliuojamas procesas.Reguliavimas čia – tai ne vien tik kraujo ląstelių skaičiaus palaikymas.Kraujodaros reguliacija žymiai sudėtingesnė: ji išlaiko dinaminį stabilumąnuolat keičiantis organizmo poreikiams. Tai humoralinė reguliacija. Tačiau,esant nuolatiniam ir dideliam kraujo ląstelių poreikiui, didelis jautrumasjam galėtų išsekinti organizmo kraujodaros sistemą – išsekinti kamieniniųkraujodaros ląstelių populiaciją. Bet eksperimentai rodo, kad kraujodaraatsistato ir po labai didelio ląstelių netekimo. Galima teigti, kadegzistuoja grubesnė reguliacijos sistema, priklausanti tik nuo kamieniniųkraujo ląstelių skaičiaus, t.y. lokalinio reguliacijos lygio. Taigi egzistuoja du kraujodaros reguliacijos lygiai: Pirmas lygis – tai toli veikianti humoralinė reguliacija, kurią atliekaįvairūs hormonai – poetinai. Šio tipo reguliacija pasižymi operatyvumu,dideliu jautrumu pareikalavimui ir veikia jau iš dalies diferencijuotasląsteles, turinčias didelį proliferacijos potencialą. Jis veikia grįžtamojoryšio principu. Antrasis lygis – tai lokalinė reguliacija kamieninių kraujo ląsteliųpopuliacijos lygiu. Labai įdomi hipotezė, kuri sako, kad kraujodarosmikroaplinkoje egzistuoja taip vadinamos “nišos” ir jose kaupiasi KKL. Irtik tos kamieninės ląstelės, kurioms neužtenka vietos “nišose”, imadiferencijuotis. Jei yra laisvų “nišų”, vyksta KKL prolifemija, t.y.kamieninės kraujo ląstelės dauginasi ir užpildo laisvas vietas. Taippalaikomas pastovus KKL populiacijos dydis. Aiškios ribos tarp kamieniniųkraujodaros ląstelių ir ląstelių – pradininkių nėra. Kraujas sudarytas iš ląstelių ir tarp ląstelinės medžiagos – plazmos.
Organizmo gyvybinėje veikloje kraujas atlieka labai svarbų vaidmenį.Organams ir audiniams jis pristato maisto medžiagas ir išneša apykaitosproduktus. Kraujas audiniams taip pat atneša deguonį ir išneša iš jųanglies dioksidą. Per kraują vidaus sekrecijos liaukų hormonai veikiaatskirų organų ir organizmo sistemų funkciją. Kraujas atlieka ir apsigynimofunkciją: kai kurios ląstelės yra fagocitai ir naikina įvairius į jaspatekusius svetimkūnius. Kraujyje yra ypatingų medžiagų – antitoksinų,kurie detoksikuoja įvairius nuodus, pasigaminančius organizme arbapatenkančius į jį iš aplinkos. Kraujo plazma, arba tarpląstelinė kraujo medžiaga, yra klampi baltiminėsubstancija. Iš kraujo baltymų svarbiausi yra albuminai ir globulinai (jiesudaro ląsteliniams elementams atitinkamą terpę) ir fibrinogenas,dalyvaujantis kraujo krešėjime. Kraujo ląsteliniai elementai yra: trombocitai (kraujo plokštelės),eritrocitai ir leukocitai: Trombocitai – tai smulkios įvairios formos apie 3 μ diametro kraujoplokštelės. Jų 1 mm3 kraujo yra nuo 100,000 iki 300,000. Eritrocitai, arba raudonieji kraujo kūneliai, perneša deguonį iškraujo į audinius. Eritrocitų citoplazmoje yra pigmento hemoglobino –sudėtingo baltymo, nuo kurio kraujas yra raudonas. Turėdami hemoglobino,eritrocitai perneša deguonį iš plaučių į audinius. Leukocitai, arba baltieji kraujo kūneliai, organizme atlieka apsigynimofunkciją. Šios ląstelės turi branduolį ir kai kurių citoplazma grūdėta.Pagal šį požymį leukocitai skirstomi į grūdėtuosius ir negrūdėtuosius: Grūdėtieji leukocitai, arba granuliocitai, yra apie 9-12 μ diametro.Pagal grūdelių savybes ir jų nusidažymą granuliocitai skirstomi įacidofilinius (eozinofilinius), bazofilinius ir neutrofilinius.Acidofilinių (eozinofilinių) leukocitų citoplazmoje yra stambių, vienododydžio grūdelių, nusidažančių rūgščiais dažais. Eozinas juos nudažoraudonai. Tų ląstelių branduoliai dažniausiai pasidaliję į du segmentus.Bazofiliniuose leukocituose yra stambių skirtingo dydžio grūdelių, kurienusidažo baziniais dažais. Azuru 2-eozinu šių ląstelių grūdeliai nusidažomėlynai. Neutrofiliniuose leukocituose yra smėlio pavidalo grūdelių, kuriedažosi tiek baziniais, tiek rūgščiais dažais. Dažant kraujo tepinėlį azuru2-eozinu, grūdeliai nusidažo šviesiai violetine spalva. Iš visųgranuliocitų neutrofilinių leukocitų yra daugiausia. Daugiausia randamasegmentuotųjų neutrofilų (ląstelės su segmentuotais branduoliais), rečiau –jaunesnių formų su lazdelių pavidalo branduoliais, vadinamųjų lazdeliniųneutrofilų, ir labai retai randama ląstelių su pupelių pavidalobranduoliais – jaunų neutrofilų. Visų grūdėtųjų leukocitų funkcija yra svarbi, bet nevienoda.Neutrofiliniai leukocitai labai judrūs, sugeba fagocituoti. Acidofiliniaileukocitai fagocituoja silpniau, todėl manoma, kad jų pagrindinė funkcijayra saugoti organizmą nuo intoksikacijos ir alergijos. Bazofiliniųleukocitų funkcija dar nepakankamai ištirta. Negrūdėtieji leukocitai skirstomi į limfocitus ir monocitus. Limfocitai– 6,5-8,5 μ diametro ląstelės. Jie turi apvalų standų branduolį, apsuptąplonu citoplazmos sluoksniu. Monocitai – pačios didžiausios, apie 15-20 μdiametro, kraujo ląstelės. Jų branduolys didelis, pupos formos, citoplazmosapvalkalėlis juose daug platesnis, negu limfocitų. Atsiradus uždegiminiam židiniui organizme, limfocitai ir monocitaitampa aktyviomis fagocituojančiomis ląstelėmis. Limfocitai taip pat pernešaantikūnius. Įvairių leukocitų formų santykis procentais, vadinamas leukocitųformule. Sveikų suaugusių žmonių leukocitų formulė skaičiais išreiškiamataip:|Grūdėtieji |Negrūdėtieji ||Neutrofiliniai |Acidofilin|Bazofilin|Limfocit|Monocita|| |iai |iai |ai |i ||Jauni |Lazdelini|Segmentuot| | | | || |ai |i | | | | ||Iki |3- |60-70 % |2-4 % |0,5 |20-25 % |6- ||1 % |4 % | | |-1 % | |8 % |
Kraujodara yra daugiapakopė ląstelių diferenciasija, dėl to įkraujotaką patenka (arba susikaupia) leukocitų bei kitų forminių elementų.Visų granuliocitų ląstelės bręsta dalydamosi. Paskutinioji besidalijantiląstelė – mielocitas – virsta metamielocitu (anksčiau vadinta jaunugranuliocitu), kuris tampa lazdeliniu arba segmentuotu ir tuoliaunesidalija. Monocitų cirkuliacijos kraujyje trukmė yra 72 val. Po to jisvirsta judriu ir fiksuotu makrofagu, kurio gyvavimo trukmė tiksliainežinoma.
Monocitai kilę iš granuliocitų pirmtakų – monocitinių ląstelių, omakrofagai – iš monocitų, patenkančių iš kraujo į audinius. Monocitopoezė turi stadijas: monoblastas → promonocitas → monocitas.Monocitas atsiranda kaulų čiulpuose. Po 30-60 val. dalijasi ir iškartpatenka į kraują (tuo skiriasi nuo granuliocitų), iš ten – į audinius ir įkraują nebegrįžta. Subrendę monocitai gali dalytis virsdami makrofagais(stambios ląstelės su keliais branduolėliais ir netaisyklingų ribųcitoplazma). Šiuo metu organizmo fiziologijoje, o ypač tokiose srityse kaip kraujogamyba, imonologija ir endokrinologija, tampa pagrindine problema dėltarpusavio sąveikos, o taip pat vystymosi ir brendimo procesai. Dėl tomatematiniam organizmo fiziologinių sistemų modeliavimui būtina taikytidiferencialines – skirtumines lygtis, kurios atsižvelgia į šį labai svarbųbiologinėm sistemoms pasėkmių efektą. Kaip pavyzdį panagrinėsime paprasčiausių granulocitopoezės matematinįmodelį.GRANULOCITOPOEZĖS MATEMATINIS
MODELIS
Granulocitai – tai baltieji kraujo kūneliai. Visas granulocitarinesląsteles žmogaus organizme sąlyginai galima suskaidyti į tris dalis:“gamyklą”, kurią sudaro proliferuojantys granulocitų pradininkai, esantyskaulų čiulpuose, “sandėlį”, kurį sudaro bręstantys jau nebesugebantysdalytis granulocitai, taip pat esantys kaulų čiulpuose, ir “vartotoją”- taigranulocitai periferiniame kraujyje.
[pic]
Pav. 2.1
Apibrėšime ryšius tarp šių grupių arba pulų (angliškai “pool” – grupė).“Vartotojas” tiesiogiai surištas tik su “sandėliu”, kuriame jis užsisako iriš kurio paima paruoštą vartojimui produkciją. Savo ruoštu “sandėlys”,kurio atsargos turi pastoviai pasipildyti, tiesiogiai surištas tik su“gamykla”, gaminančia šią produkciją. Produkcijos gamybai reikalingaslaikas h, lygus ląstelių amžiui, kuriame nutrūksta jų dauginimasis, t.y.kada jos pereina į “sandėlį”. Taigi, sistema “vartotojas-sandėlys-gamykla”yra dinaminė sistema su dviem grįštamaisiais ryšiais ir vëlavimu “gamyklos”bloke. Tegul G(t), S(t) ir P(t) – atitinkamai “vartotojo”, “sandėlio” ir“gamyklos” pulų skaitlingumai laiko momentu t. Tuomet sistemos “vartotojas-sandėlys-gamykla” funkcionavimą galima aprašyti šia diferencialinių-
skirtuminių lygčių sistema:[pic]
[pic]
[pic]
Kur pastovūs dydžiai KG, KS, KP – atitinkamų grupių vidutiniaiskaitlingumai, o rG, rS, rP – tiesiniai atitinkamų pulų ląstelių skaičiausaugimo koeficientai. Jie teigiami ir tai atitinka jų bioliginę reikšmę.Tiesinio augimo greičio priklausomybė nuo S(t) (2.1) lygtyje atitinkasamprotavimus, kad “vartotojo” produkcijos kiekis turi turėti tendencijąaugti, augant produkcijai “sandėlyje”, o lygtyje (2.2) tiesinio augimogreičio koeficiento priklausomybė nuo P(t) aiškinama tuo, kad dėl gamyboskiekio didėjimo auga “sandėlio” produkcijos kiekis. Parametrai a ir b – grįžtamojo ryšio parametrai. Parametras acharakterizuoja subrendusių ląstelių patekimo į kraują greitį, t.y.produkcijos perėjimą iš “sandėlio” “vartotojui” greitį. Parametras breguliuoja ląstelių gamybos kaulų čiulpuose greitį, t.y. gamybos greitį“gamykloje”. Parametras a realizuoja teigiamą grįžtamąjį ryšį tarp“sandėlio” ir “vartotojo”, b – neigiamą grįštamąjį ryšį tarp “sandėlio” ir“gamyklos”. Vidutiniai ląstelių skaitlingumai KG, KS, KP fiksuojami. Buvo paimtaKG=3000, KS=70000, KP=2000 ląstelių/mm3. Šiuo atveju dydis h (laikas,reikalingas gamybai) taip pat pastovus. Atsižvelgiant į eksperimentiniusduomenis, buvo paimta h=6 dienoms. 2.1 TIESINĖ ANALIZĖ
Toliau nagrinėsime stabilumo būseną, kai:
G(t)≡KG; S(t)≡KS; P(t)≡KP. (2.1.1)
Padarome pakeitimus lygčių sistemoje (2.1) – (2.2):
G(t)=KG[1+x(t)]; S(t)=KS[1+y(t)]; (2.1.2) P(t)=KP[1+z(t)].
Tuomet gausime atitinkamą diferencialinių lygčių sistemą:
x(t)=rG[y(t)-x(t)][1+x(t)]; y(t)=[(rS-rS*)x(t)-rSy(t)- rSz(t)][1+y(t)]; (2.1.3) z(t)=[(rP-rP*)y(t)-rPz(t-h)][1+z(t)].
Šiai lygčių sistemai yra sudaromas tiesinės dalies charakteringasis kvazipolinomas:
P(λ;rS;rP)=[λ+rPeλ h][λ2+(rG+rS)λ+rS*rG]+rS(rP*-rP)(λ+rG) (2.1.4)
Šioje lygtyje: h<1; rG>0; rP*>0.
Toliau D–suskaidymo metodu ištirsime kvazipolinomo šaknų išdėstymą, kai
parametrai rS ir rP yra teigiami. Parametrai plokštumą rS, rP suskaidysime kreivėmis, kurios taškai yrakvazipolinomo šaknys, turinčios bent vieną nulį ant menamos ašies. Taškaiasantys vienoje D-suskaidymo srityje atitinka kvazipolinomą su vienoduskaičiumi šaknų, turinčių teigiamas realiąsias dalis, t.y. Reλ>0. Dabar surasime šias kreives. Tuo tikslu sprendžiame charakteringojokvazipolinomo lygtį, kai λ>0:P(λ;rS;rP)=[0+rPeλ h][02+(rG+rS)0+rS*rG]+rS(rP*-rP)(0+rG) rPrS*rG+ rSrP*rG-rSrPrG=0 /: (-rG) (2.1.5) rPrS*- rSrP*- rSrP=0
Ši lygtis yra viena D-suskaidymo kreivių – hiperbolė su asimptotėmisrS=rS*; rP=rP*. Kitas D-suskaidymo kreives galima gauti įstačius į charakterinojokvazipolinomo lygtį λ=iσ ir atskyrus realias ir menamas dalis. Taigi šios lygtys užduoda kreives, kurios padalina visą parametrųplokštumą (rS;rP) į sritis. Esant skirtingoms parametrų reikšmėms, gaunamakokybiškai skirtingus D-suskaidymo sričių išdėstymus. Galima išskirti 6skirtingus atvejus: 1. Atvejis. Kai parametrai yra apibrėžti: [pic]tuomet D-suskaidymo sritys atrodys šitaip:
[pic]
2. Atvejis. [pic]
[pic]
3. Atvejis. [pic]
[pic]
4. Atvejis. [pic]
[pic]
5. Atvejis. [pic]
[pic]
6. Atvejis. [pic]
[pic]
2.2 NETIESINĖ ANALIZĖ
Norint gauti diferencialines lygčių sistemos periodinius sprendiniussrityje D2 yra gaunamos labai didelės ir patogios praktiniam panaudijimuiformulės. Todėl atveju apsiribojama skaitiniai metodais. Pabandysimeparinkti parametrų reikšmes mūsų sprendžiamai diferencialinei lygčiųsistemai. Įvairių žinynų teigimu, laikas , kuris reikalingas subrandintigranuliocitams yra vidutiniškai 6 (4-8) paros. Bendrai paėmus atskiramindividui šis laikas skirtingas. Jis priklauso nuo individo bioritmo. Todėlkiekvienu nagrinėjamu atveju šis parametras turėtų būti vertinamasindividualiai. Toliau nagrinėdami sistemą pasirinksime h=6 paros. Esantnormaliai kraujodarai, mieloleukozei ir periodinei neutropenijai galimanustatyti, kad rS*=-0,026; rP*=0,45. Taip pat yra nustatyta, kad esantnormaliai kraujodarai arba mieloleukozei rG=0,2. Taip pat nustatyta, kad:KG=3000, KS=70000, KP=2000 ląstelių/mm3.
Psatebėsime, kad rP*<π/2h. Jei būtų atvirkščiai, tada sistema prarastųgalimybę nuolatos didinti svyravimus. Todėl šis atvejis netiktų chroninėmsleukozėms, kada ligoniams yra tikrinami baltieji kraujo kūneliai kaulosmegenyse ir kraujyje. Toliau pastebėsime, kad rS*<0. Tai reiškia, kad kai“vartotojui” trūksta produkcijos, tada “sandėlyje” šios produkcijos mažėja.Toliau pastebėsime, kad tiesinio koeficiento rG išaugimo periodinėsneutropijos atveju paaiškinamas tuo, kad ši liga dažniausiai būna įgimta iršiuo atveju yra išlaikoma normali reguliacija.Normali kraujodara. Laikysime a=1,017, b=0,607. Grafikuose (2.2.1) –(2.2.2) pateikti eksperimentinių duomenų ir granulocitopoezės modelio(2.1.1) – (2.1.3) grafiko G(t) sugretinimas. Modelio reikšmės: h=6,rG=1,53, rP=0,28. Teirinė kreivė gana gerai sutampa su eksperimentiniaistaškais.
[pic] Grafikas 2.2.1. Granulocitų skaičiaus dinamika sveiko individo kraujyje
Chroniškos mieloleukozės atvejis. Šiuo atveju subrendusių granulocitųskaičius gali išaugti net iki kelių milijonų ląstelių viename mm3.Tuometsmarkiai padidėja G(t), S(t) ir P(t) svyravimų amplitudė bei periodas(grafikas 2.2.2). Ši ligos stadija gali tęstis kelis metus, bet po toįvyksta paūmėjimas, pasireiškiantis tuo, kad kraujyje ir kaulų čiulpuosebeveik visiškai išnyksta subrendę granulocitai. Granulocitų vietą užimaproliferuojantys jų pradininkai, kuriuos vadina vėžinėmis ląstelėmis(“gamyklos“ ląstelės). Būna atvejų, kada ūmi leukozė išsivysto per keliasdienas, aplenkdama ilgą chroniškos mieloleukozės etapą. Ūmios leukozėsatsiradimą galima paaiškinti tuo, kad milžiniškos ląstelių gamybosrezultate (keli milijonai) kaulų čiulpai išsenka, pavargsta ir prarandasavybę subrandinti ląsteles. Nagrinėjant eksperimentinius rezultatus irlyginant juos su modelio grafiku G(t), galima teigti, kad šiuo atvejudiferencialinių lygčių sistema (2.1.1) – (2.1.3) gerai aprašo chroniškąmieloleukozę. Čia laikoma h=6, a=1,01, b=0,001, rG=0,2, rP=0,45, rS=2,6.
[pic] Grafikas 2.2.2. Granulocitų skaičiaus dinamika sergančio chroniška mieloleukoze ligonio kraujyje
Periodinė neutropenija. Grafike (2.2.3) sugretinami eksperimentiniaiduomenys ir teorinė kreivė G(t), kai a=1,01, b=0,045, rG=1, rP=0,22,rS=2,6. Kaip matome, eksperimentiniai taškai gana gerai sutampa su teorinesvyravimo kreive.
[pic] Grafikas 2.2.3. Granulocitų skaičiaus dinamika sergančio periodine neutopija ligonio kraujyje
MONOCITŲ GAMYBOS MATEMATINIS
MODELIS
Pradedama nuo jau nagrinėto granulocitopoezės modelio. Ši sistema yradinaminė su 2 grįžtamaisiais ryšiais ir vėlavimu “gamyklos” bloke. Unipotentinės pradininkės gali vystytis ir į monocitus. Vadinasi tuopačiu metu yra ir monocitų pradininkės.
[pic]
Monocitų gamybos kryptyje nėra “sandėlio”, nes kaulų čiulpuose jųrezervai yra nežymūs. Šiuo atveju diferencialinė lygtis būtų tokia:
[pic]
[pic]
[pic]
[pic]
čia: G(t) – granuliocitų skaičius kraujyje laiko momentu t; S(t), P(t), M(t) – “sandėlio”, “gamyklos” ir monocitų grupiųskirtumai; rG, rS, rP, rM – tų grupių tiesiniai augimo koeficientai. Laikomiteigiamais; aPG, aPM – diferenciacijos greičiai į granulocitopoezės irmonocitopoezės puses; hP – ląstelių subrendimo laikas “gamykloje”; hS – ląstelių buvimo “sandėlyje” laikas.
Tikslesniam duomenų aprašymui DL sistema (3.1) – (3.4) buvomodifikuota. Granuliocitų – monocitų eilės dinaminė skaitlingumo lygtisbuvo suskaidyta į dvi lygtis, kurios atskirai aprašo monocitų irgranuliocitų pradininkų skaitlingumo kitimą. Anksčiau jų ląstelė –pradininkė buvo bendra. Lygtyje tai rodo santykis tarp monocitų irgranuliocitų vystymosi krypčių. Gaunasi diagrama ir lygčių sistema:
[pic]
[pic]
[pic]
[pic]
[pic]
[pic]
čia: P(t) – ląstelių pradininkų komituotų į granulocitopoezės pusęskaičius; Q(t) – ląstelių pradininkų komituotų į monocitopoezės pusę skaičius; c,d – parametrai, reguliuojantys konkurencijos tarp granulociyų irmonocitų grupių gylį.
Paprasčiausiame granulocitopoezės modulyje nekreipiama dėmesio į tai,kad kraujyje visada cirkuliuoja nedidelis “gamyklos” ląstelių skaičius. Taiyra jaunos nesubrendusios granulocitų pradininkės. Todėl nagrinėjama tokią
DL sistema:[pic]
[pic]
[pic]
čia parametras c rodo nesubrendusius granulocitus kraujyje. KairS>>rG,rP , tai iš Tichonovo teoremos seka:
[pic]
tada iš (3.10) – (3.12) seka:
[pic]
[pic]
čia α = a + c – ac (3.10) – (3.12) sistema turi tokias pusiausviros būsenas suneneigiamomis konstantomis:
[pic] [pic] [pic]
Pirmoji iš būsenų visada nestabili. Toliau, kai [pic] teisinga lygybė: [pic][pic] Jei tam tikru pradiniu laiko momentu t=t0 pakankamai mažas G(t0), tadaP(t) asimptotiškai artėja į stacionarų šios lygties sprendinį:
[pic]
Ši lygtis turi šias savybes, kai [pic] ir ab=δ, rP=r: 1. Kai δ< lokalinio asimptotinio stabilumo nagrinėjimas susiveda įkvazipolinomo šaknų nagrinėjimą: P(λ)= λ + γr + re(-λh) 2. Charakteringas polinomas, linearizuotas pusiausviros taško N(t)≡Kaplinkoje diferencialinės lygties (parašyta prieš savybes), turi vienąmenamų šaknų porą ±iσ0, o kitos lygties šaknys – neigiamos realios dalys,tenkinančios sąlygą: [pic] čia σ0 – vienintelė lygties δ+cosσh=0 šaknis, priklausanti intervalui [pic]. 3. Įrodoma, kad: [pic] [pic][pic] [pic] [pic]
Tada galima įrodyti, kad 0KR išraiškos [pic]tampa neigiamasir taip pat iššaukia sumažinimą komitirovinių pirmtakių grupės kiekioaugimo greitį. Ir atvirkščiai, prieR(t-1)