Kraujodaros dinamikos procesai

TURINYS

Įvadas

1. Matematinių modelių apžvalga

1. Kraujodaros sistema

2. Granulocitopoezės matematinis modelis

1. Tiesinė analizė

2. Netiesinė analizė

3. Monocitų – granulocitų matematinis modelis

4. Kraujo retikulocitų dinamikos matematinis modelis

5. Efektyvios ir neefektyvios eritpoezės hipotezės

matematinė realizacija

6. Trombocitų gamybos matematinis modelis

7. Eksperimentas
Išvados
Literatūros sąrašas

Įvadas

Kraujo gamyba yra aktyviai kontroliuojamas reguliuojamas
procesas, pasižymintis grįžtamojo ryšio poetikinetiniais mechanizmais.
Įvairių patologijų atveju, eksperimentinių poveikių, o taip pat normalios
kraujodaros atveju, periferiniame kraujyje vyksta subrendusių kraujo
ląstelių skaitlingumo svyravimai. Kadangi kraujodaros sistemoje valdymo
signalo perdavimas yra susijęs su tokiais, palyginus ilgalaikiais
procesais, kaip ląstelių dauginimasis, augimas ir vystimasis, tai galima
teigti, kad ciklinių svyravimų atsiradimo priežastis yra laiko vėlavimas
grįžtamojo ryšio mechanizmuose. Šių mechanizmų sutrikimai iššaukia
periodines kraujo ligas. Šių ligų metu simptomai kartojasi laiko diapazone
nuo milisekundžių (ms) iki valandų su pastoviu periodu, nepriklausančiu nuo
išorinių (organizmo atžvilgiu) poveikių.

Kraujo ląstelių skaičiaus svyravimai sveikame organizme
dažniausiai skiriasi nuo svyravimų esant patologijai (tai įtakoja ląstelių
brendimas ir diferenciacija). Nagrinėjant tuos skirtumus matematinių
modelių pagalba galima gauti svarbias išvadas apie kraujodaros sistemos
struktūrą bei funkcionavimą, o taip pat nurodyti optimalius patologijų
aptikimo bei gydymo būdus.

Šiuo metu organizmo fiziologijoje, o ypač tokiose srityse kaip
kraujo gamyba, imunologija ir endokrinologija, pagrindine problema tampa
tarpusavio sąveika, o taip ppat vystymosi ir brendimo procesai. Dėl to
matematiniam organizmo fiziologinių sistemų modeliavimui būtina taikyti
diferiancialines-skirtumines lygtis, kurios atsižvelgia į šį labai svarbų
biologinėms sistemoms pasėkmių efektą.

1. MATEMATINIŲ MODELIŲ APŽVALGA

Matematinio modeliavimo metodas plačiai taikomas, norint geriau
suprasti kraujodaros reguliacijos mechanizmų prigimtį. Taikant šį metodą
nagrinėjamos fiziologinės sistemos. Yra svarbu sukurti m

modelį, kuris
atspindėtų realią situaciją. Matematiniai modeliai, įvertinantys
fiziologinių sistemų elgesį, yra imituojami naudojant įvairia skaimenines
ir analogines technikas.

1. KRAUJODAROS PROCESAI

Dauguma fiziologinių procesų pasižymi ryškiu kintamųjų svyravimu. Tai
taip pat galioja ir forminių kraujo elementų atveju. Tuomet galima teigti,
kad organizme galioja kontrolės mechanizmai, veikiantys grįžtamojo ryšio
principu. Neabejotina, kad ciklinių veiksnių sveikame organizme tyrimas,
taip pat tyrimas svyravimų ir veiksnių, esant patologijai, eksperimentinio
kišimosi būdu gali suteikti naudingos informacijos apie organizmo sistemų
funkcionavimą. Be to, svyravimai sveikame organizme dažniausiai skiriasi
nuo svyravimų esant patologijai. Tų skirtumų žinojimas, jų išreiškimas
griežtomis matematinėmis formulėmis palengvintų patologijų aptikimą ir jų
gydymą.

Yra paskelbta daug eksperimentinių duomenų apie subrendusių kraujo
ląstelių skaičiaus svyravimus gyvūnų ir žmonių kraujyje įvairių patologijų
atveju, po eksperimentinio kišimosi, normalios kraujo apytakos atveju.
Daugumoje matematinių modelių ląstelių skaičiaus svyravimai aiškinami tuo,
kad kraujo apytakos sistemoje egzistuoja vėlavimas, kkuris susidaro dėl
ląstelių brendimo ir diferenciacijos.

Kraują sudaro plazma ir joje esantys forminiai elementai: raudonieji
kraujo kūneliai (eritrocitai), baltieji kraujo kūneliai (monocitai,
granulocitai ir limfocitai) bei trombocitai. Kiekviena kraujo ląstelių
rūšis atlieka organizme savo specialią funkciją ir turi konkretų apibrėžtą
gyvenimo ciklą.

Limfocitų susidarymas vadinamas limfopoeze, visų kitų kraujo ląstelių –

mielopoeze (eritrocitų – eritropoeze, granulocitų – granulocitopoeze ir
t.t.). Kraujo gamyba vyksta kraujodaros organuose: mielopoezė –
raudonuosiuose kaulų čiulpuose, limfopoezė – blužnyje, limfmazgiuose ir
kitose limfinio audinio sankaupose.

Visų kraujo gamybos krypčių pradininkės – tai vienodos taip vadinamos
kamieninės kraują gaminančios ląstelės (KKL – kraujodaros kamieninės
ląstelės). Il

lgainiui jos diferencijuojasi ir tampa jau vienos ar kitos
konkrečios kraujo ląstelių grupės pradininkėmis: eritroblastais,
limfoblastais, monoblastais ir megakarioblastais. Kamieninės kraujodaros
ląstelės pasižymi šiomis savybėmis:

1) sugeba pačios palaikyti savo populiacijos dydį tam tikrose ribose;

2) sugeba diferencijuotis į tam tikrą rūšį.

Kamieninių kraujodaros ląstelių diferenciacijos procesas (pav.1.1)
vyksta keliomis stadijomis ir yra negrįžtamas: ląstelės iš labiau
diferencijuotos būsenos negali grįžti į mažiau diferencijuotą.
Diferenciacijos proceso metu kamieninės kraujodaros ląstelės apsiriboja
galimybe pasirinkti diferenciacijos kryptį. Be to keičiasi reguliacijos
pobūdis.

Kamieninė kraujodaros

ląstelė

Pav. 1.1 Kamieninių kraujodaros ląstelių diferenciacijos procesas

Neabejotina, kad kraujodara yra griežtai reguliuojamas procesas.
Reguliavimas čia – tai ne vien tik kraujo ląstelių skaičiaus palaikymas.
Kraujodaros reguliacija žymiai sudėtingesnė: ji išlaiko dinaminį stabilumą
nuolat keičiantis organizmo poreikiams. Tai humoralinė reguliacija. Tačiau,
esant nuolatiniam ir dideliam kraujo ląstelių poreikiui, didelis jautrumas
jam galėtų išsekinti organizmo kraujodaros sistemą – išsekinti kamieninių
kraujodaros ląstelių populiaciją. Bet eksperimentai rodo, kad kraujodara
atsistato ir po labai didelio ląstelių netekimo. Galima teigti, kad
egzistuoja grubesnė reguliacijos sistema, priklausanti tik nuo kamieninių
kraujo ląstelių skaičiaus, t.y. lokalinio reguliacijos lygio.

Taigi egzistuoja du kraujodaros reguliacijos lygiai:

Pirmas lygis – tai toli veikianti humoralinė reguliacija, kurią atlieka
įvairūs hormonai – poetinai. Šio tipo reguliacija pasižymi operatyvumu,
dideliu jautrumu pareikalavimui ir veikia jau iš dalies diferencijuotas
ląsteles, turinčias didelį proliferacijos potencialą. Jis veikia grįžtamojo
ryšio principu.

Antrasis lygis – tai lokalinė reguliacija kamieninių kraujo ląstelių
populiacijos lygiu. Labai įdomi hipotezė, kuri sako, kad kraujodaros
mikroaplinkoje egzistuoja taip vadinamos “nišos” ir jo

ose kaupiasi KKL. Ir
tik tos kamieninės ląstelės, kurioms neužtenka vietos “nišose”, ima
diferencijuotis. Jei yra laisvų “nišų”, vyksta KKL prolifemija, t.y.
kamieninės kraujo ląstelės dauginasi ir užpildo laisvas vietas. Taip
palaikomas pastovus KKL populiacijos dydis. Aiškios ribos tarp kamieninių
kraujodaros ląstelių ir ląstelių – pradininkių nėra.

Kraujas sudarytas iš ląstelių ir tarp ląstelinės medžiagos – plazmos.
Organizmo gyvybinėje veikloje kraujas atlieka labai svarbų vaidmenį.
Organams ir audiniams jis pristato maisto medžiagas ir išneša apykaitos
produktus. Kraujas audiniams taip pat atneša deguonį ir išneša iš jų
anglies dioksidą. Per kraują vidaus sekrecijos liaukų hormonai veikia
atskirų organų ir organizmo sistemų funkciją. Kraujas atlieka ir apsigynimo
funkciją: kai kurios ląstelės yra fagocitai ir naikina įvairius į jas
patekusius svetimkūnius. Kraujyje yra ypatingų medžiagų – antitoksinų,
kurie detoksikuoja įvairius nuodus, pasigaminančius organizme arba
patenkančius į jį iš aplinkos.

Kraujo plazma, arba tarpląstelinė kraujo medžiaga, yra klampi baltiminė
substancija. Iš kraujo baltymų svarbiausi yra albuminai ir globulinai (jie
sudaro ląsteliniams elementams atitinkamą terpę) ir fibrinogenas,
dalyvaujantis kraujo krešėjime.

Kraujo ląsteliniai elementai yra: trombocitai (kraujo plokštelės),
eritrocitai ir leukocitai:

Trombocitai – tai smulkios įvairios formos apie 3 μ diametro kraujo
plokštelės. Jų 1 mm3 kraujo yra nuo 100,000 iki 300,000.

Eritrocitai, arba raudonieji kraujo kūneliai, perneša deguonį iš
kraujo į audinius. Eritrocitų citoplazmoje yra pigmento hemoglobino –
sudėtingo baltymo, nuo kurio kraujas yra raudonas. Turėdami hemoglobino,
eritrocitai perneša deguonį iš plaučių į audinius.

Leukocitai, arba baltieji kraujo kūneliai, organizme atlieka apsigynimo
funkciją. Šios ląstelės turi br
randuolį ir kai kurių citoplazma grūdėta.
Pagal šį požymį leukocitai skirstomi į grūdėtuosius ir negrūdėtuosius:

Grūdėtieji leukocitai, arba granuliocitai, yra apie 9-12 μ diametro.
Pagal grūdelių savybes ir jų nusidažymą granuliocitai skirstomi į
acidofilinius (eozinofilinius), bazofilinius ir neutrofilinius.
Acidofilinių (eozinofilinių) leukocitų citoplazmoje yra stambių, vienodo
dydžio grūdelių, nusidažančių rūgščiais dažais. Eozinas juos nudažo
raudonai. Tų ląstelių branduoliai dažniausiai pasidaliję į du segmentus.
Bazofiliniuose leukocituose yra stambių skirtingo dydžio grūdelių, kurie
nusidažo baziniais dažais. Azuru 2-eozinu šių ląstelių grūdeliai nusidažo
mėlynai. Neutrofiliniuose leukocituose yra smėlio pavidalo grūdelių, kurie
dažosi tiek baziniais, tiek rūgščiais dažais. Dažant kraujo tepinėlį azuru
2-eozinu, grūdeliai nusidažo šviesiai violetine spalva. Iš visų
granuliocitų neutrofilinių leukocitų yra daugiausia. Daugiausia randama
segmentuotųjų neutrofilų (ląstelės su segmentuotais branduoliais), rečiau –
jaunesnių formų su lazdelių pavidalo branduoliais, vadinamųjų lazdelinių
neutrofilų, ir labai retai randama ląstelių su pupelių pavidalo
branduoliais – jaunų neutrofilų.

Visų grūdėtųjų leukocitų funkcija yra svarbi, bet nevienoda.
Neutrofiliniai leukocitai labai judrūs, sugeba fagocituoti. Acidofiliniai
leukocitai fagocituoja silpniau, todėl manoma, kad jų pagrindinė funkcija
yra saugoti organizmą nuo intoksikacijos ir alergijos. Bazofilinių
leukocitų funkcija dar nepakankamai ištirta.

Negrūdėtieji leukocitai skirstomi į limfocitus ir monocitus. Limfocitai
– 6,5-8,5 μ diametro ląstelės. Jie turi apvalų standų branduolį, apsuptą
plonu citoplazmos sluoksniu. Monocitai – pačios didžiausios, apie 15-20 μ
diametro, kraujo ląstelės. Jų branduolys didelis, pupos formos, citoplazmos
apvalkalėlis juose daug platesnis, negu limfocitų.

Atsiradus uždegiminiam židiniui organizme, limfocitai ir monocitai
tampa aktyviomis fagocituojančiomis ląstelėmis. Limfocitai taip pat perneša
antikūnius.

Įvairių leukocitų formų santykis procentais, vadinamas leukocitų
formule. Sveikų suaugusių žmonių leukocitų formulė skaičiais išreiškiama
taip:

|Grūdėtieji |Negrūdėtieji |
|Neutrofiliniai |Acidofilin|Bazofilin|Limfocit|Monocita|
| |iai |iai |ai |i |
|Jauni |Lazdelini|Segmentuot| | | | |
| |ai |i | | | | |
|Iki |3- |60-70 % |2-4 % |0,5 |20-25 % |6- |
|1 % |4 % | | |-1 % | |8 % |

Kraujodara yra daugiapakopė ląstelių diferenciasija, dėl to į
kraujotaką patenka (arba susikaupia) leukocitų bei kitų forminių elementų.
Visų granuliocitų ląstelės bręsta dalydamosi. Paskutinioji besidalijanti
ląstelė – mielocitas – virsta metamielocitu (anksčiau vadinta jaunu
granuliocitu), kuris tampa lazdeliniu arba segmentuotu ir tuoliau
nesidalija. Monocitų cirkuliacijos kraujyje trukmė yra 72 val. Po to jis
virsta judriu ir fiksuotu makrofagu, kurio gyvavimo trukmė tiksliai
nežinoma.

Monocitai kilę iš granuliocitų pirmtakų – monocitinių ląstelių, o
makrofagai – iš monocitų, patenkančių iš kraujo į audinius.

Monocitopoezė turi stadijas: monoblastas → promonocitas → monocitas.
Monocitas atsiranda kaulų čiulpuose. Po 30-60 val. dalijasi ir iškart
patenka į kraują (tuo skiriasi nuo granuliocitų), iš ten – į audinius ir į
kraują nebegrįžta. Subrendę monocitai gali dalytis virsdami makrofagais
(stambios ląstelės su keliais branduolėliais ir netaisyklingų ribų
citoplazma).

Šiuo metu organizmo fiziologijoje, o ypač tokiose srityse kaip kraujo
gamyba, imonologija ir endokrinologija, tampa pagrindine problema dėl
tarpusavio sąveikos, o taip pat vystymosi ir brendimo procesai. Dėl to
matematiniam organizmo fiziologinių sistemų modeliavimui būtina taikyti
diferencialines – skirtumines lygtis, kurios atsižvelgia į šį labai svarbų
biologinėm sistemoms pasėkmių efektą.

Kaip pavyzdį panagrinėsime paprasčiausių granulocitopoezės matematinį
modelį.

GRANULOCITOPOEZĖS MATEMATINIS

MODELIS

Granulocitai – tai baltieji kraujo kūneliai. Visas granulocitarines
ląsteles žmogaus organizme sąlyginai galima suskaidyti į tris dalis:
“gamyklą”, kurią sudaro proliferuojantys granulocitų pradininkai, esantys
kaulų čiulpuose, “sandėlį”, kurį sudaro bręstantys jau nebesugebantys
dalytis granulocitai, taip pat esantys kaulų čiulpuose, ir “vartotoją”- tai
granulocitai periferiniame kraujyje.

[pic]

Pav. 2.1

Apibrėšime ryšius tarp šių grupių arba pulų (angliškai “pool” – grupė).
“Vartotojas” tiesiogiai surištas tik su “sandėliu”, kuriame jis užsisako ir
iš kurio paima paruoštą vartojimui produkciją. Savo ruoštu “sandėlys”,
kurio atsargos turi pastoviai pasipildyti, tiesiogiai surištas tik su
“gamykla”, gaminančia šią produkciją. Produkcijos gamybai reikalingas
laikas h, lygus ląstelių amžiui, kuriame nutrūksta jų dauginimasis, t.y.
kada jos pereina į “sandėlį”. Taigi, sistema “vartotojas-sandėlys-gamykla”
yra dinaminė sistema su dviem grįštamaisiais ryšiais ir vëlavimu “gamyklos”
bloke.

Tegul G(t), S(t) ir P(t) – atitinkamai “vartotojo”, “sandėlio” ir
“gamyklos” pulų skaitlingumai laiko momentu t. Tuomet sistemos “vartotojas-
sandėlys-gamykla” funkcionavimą galima aprašyti šia diferencialinių-
skirtuminių lygčių sistema:

[pic]

[pic]

[pic]

Kur pastovūs dydžiai KG, KS, KP – atitinkamų grupių vidutiniai
skaitlingumai, o rG, rS, rP – tiesiniai atitinkamų pulų ląstelių skaičiaus
augimo koeficientai. Jie teigiami ir tai atitinka jų bioliginę reikšmę.
Tiesinio augimo greičio priklausomybė nuo S(t) (2.1) lygtyje atitinka
samprotavimus, kad “vartotojo” produkcijos kiekis turi turėti tendenciją
augti, augant produkcijai “sandėlyje”, o lygtyje (2.2) tiesinio augimo
greičio koeficiento priklausomybė nuo P(t) aiškinama tuo, kad dėl gamybos
kiekio didėjimo auga “sandėlio” produkcijos kiekis.

Parametrai a ir b – grįžtamojo ryšio parametrai. Parametras a
charakterizuoja subrendusių ląstelių patekimo į kraują greitį, t.y.
produkcijos perėjimą iš “sandėlio” “vartotojui” greitį. Parametras b
reguliuoja ląstelių gamybos kaulų čiulpuose greitį, t.y. gamybos greitį
“gamykloje”. Parametras a realizuoja teigiamą grįžtamąjį ryšį tarp
“sandėlio” ir “vartotojo”, b – neigiamą grįštamąjį ryšį tarp “sandėlio” ir
“gamyklos”.

Vidutiniai ląstelių skaitlingumai KG, KS, KP fiksuojami. Buvo paimta
KG=3000, KS=70000, KP=2000 ląstelių/mm3. Šiuo atveju dydis h (laikas,
reikalingas gamybai) taip pat pastovus. Atsižvelgiant į eksperimentinius
duomenis, buvo paimta h=6 dienoms.

2.1 TIESINĖ ANALIZĖ

Toliau nagrinėsime stabilumo būseną, kai:

G(t)≡KG; S(t)≡KS; P(t)≡KP. (2.1.1)

Padarome pakeitimus lygčių sistemoje (2.1) – (2.2):

G(t)=KG[1+x(t)];

S(t)=KS[1+y(t)]; (2.1.2)

P(t)=KP[1+z(t)].

Tuomet gausime atitinkamą diferencialinių lygčių sistemą:

x(t)=rG[y(t)-x(t)][1+x(t)];

y(t)=[(rS-rS*)x(t)-rSy(t)- rSz(t)][1+y(t)];

(2.1.3)

z(t)=[(rP-rP*)y(t)-rPz(t-h)][1+z(t)].

Šiai lygčių sistemai yra sudaromas tiesinės dalies charakteringasis

kvazipolinomas:

P(λ;rS;rP)=[λ+rPeλ h][λ2+(rG+rS)λ+rS*rG]+rS(rP*-rP)(λ+rG)

(2.1.4)

Šioje lygtyje: h<1; rG>0; rP*>0.

Toliau D–suskaidymo metodu ištirsime kvazipolinomo šaknų išdėstymą, kai
parametrai rS ir rP yra teigiami.

Parametrai plokštumą rS, rP suskaidysime kreivėmis, kurios taškai yra
kvazipolinomo šaknys, turinčios bent vieną nulį ant menamos ašies. Taškai
asantys vienoje D-suskaidymo srityje atitinka kvazipolinomą su vienodu
skaičiumi šaknų, turinčių teigiamas realiąsias dalis, t.y. Reλ>0.

Dabar surasime šias kreives. Tuo tikslu sprendžiame charakteringojo
kvazipolinomo lygtį, kai λ>0:

P(λ;rS;rP)=[0+rPeλ h][02+(rG+rS)0+rS*rG]+rS(rP*-rP)(0+rG)

rPrS*rG+ rSrP*rG-rSrPrG=0 /: (-rG) (2.1.5)

rPrS*- rSrP*- rSrP=0

Ši lygtis yra viena D-suskaidymo kreivių – hiperbolė su asimptotėmis
rS=rS*; rP=rP*.

Kitas D-suskaidymo kreives galima gauti įstačius į charakterinojo
kvazipolinomo lygtį λ=iσ ir atskyrus realias ir menamas dalis.

Taigi šios lygtys užduoda kreives, kurios padalina visą parametrų
plokštumą (rS;rP) į sritis. Esant skirtingoms parametrų reikšmėms, gaunama
kokybiškai skirtingus D-suskaidymo sričių išdėstymus. Galima išskirti 6
skirtingus atvejus:

1. Atvejis. Kai parametrai yra apibrėžti:

[pic]tuomet D-suskaidymo sritys atrodys šitaip:

[pic]

2. Atvejis. [pic]

[pic]

3. Atvejis. [pic]

[pic]

4. Atvejis. [pic]

[pic]

5. Atvejis. [pic]

[pic]

6. Atvejis. [pic]

[pic]

2.2 NETIESINĖ ANALIZĖ

Norint gauti diferencialines lygčių sistemos periodinius sprendinius
srityje D2 yra gaunamos labai didelės ir patogios praktiniam panaudijimui
formulės. Todėl atveju apsiribojama skaitiniai metodais. Pabandysime
parinkti parametrų reikšmes mūsų sprendžiamai diferencialinei lygčių
sistemai. Įvairių žinynų teigimu, laikas , kuris reikalingas subrandinti
granuliocitams yra vidutiniškai 6 (4-8) paros. Bendrai paėmus atskiram
individui šis laikas skirtingas. Jis priklauso nuo individo bioritmo. Todėl
kiekvienu nagrinėjamu atveju šis parametras turėtų būti vertinamas
individualiai. Toliau nagrinėdami sistemą pasirinksime h=6 paros. Esant
normaliai kraujodarai, mieloleukozei ir periodinei neutropenijai galima
nustatyti, kad rS*=-0,026; rP*=0,45. Taip pat yra nustatyta, kad esant
normaliai kraujodarai arba mieloleukozei rG=0,2. Taip pat nustatyta, kad:
KG=3000, KS=70000, KP=2000 ląstelių/mm3.

Psatebėsime, kad rP*<π/2h. Jei būtų atvirkščiai, tada sistema prarastų
galimybę nuolatos didinti svyravimus. Todėl šis atvejis netiktų chroninėms
leukozėms, kada ligoniams yra tikrinami baltieji kraujo kūneliai kaulo
smegenyse ir kraujyje. Toliau pastebėsime, kad rS*<0. Tai reiškia, kad kai
“vartotojui” trūksta produkcijos, tada “sandėlyje” šios produkcijos mažėja.
Toliau pastebėsime, kad tiesinio koeficiento rG išaugimo periodinės
neutropijos atveju paaiškinamas tuo, kad ši liga dažniausiai būna įgimta ir
šiuo atveju yra išlaikoma normali reguliacija.

Normali kraujodara. Laikysime a=1,017, b=0,607. Grafikuose (2.2.1) –
(2.2.2) pateikti eksperimentinių duomenų ir granulocitopoezės modelio
(2.1.1) – (2.1.3) grafiko G(t) sugretinimas. Modelio reikšmės: h=6,
rG=1,53, rP=0,28. Teirinė kreivė gana gerai sutampa su eksperimentiniais
taškais.

[pic]

Grafikas 2.2.1. Granulocitų skaičiaus dinamika sveiko individo

kraujyje

Chroniškos mieloleukozės atvejis. Šiuo atveju subrendusių granulocitų
skaičius gali išaugti net iki kelių milijonų ląstelių viename mm3.Tuomet
smarkiai padidėja G(t), S(t) ir P(t) svyravimų amplitudė bei periodas
(grafikas 2.2.2). Ši ligos stadija gali tęstis kelis metus, bet po to
įvyksta paūmėjimas, pasireiškiantis tuo, kad kraujyje ir kaulų čiulpuose
beveik visiškai išnyksta subrendę granulocitai. Granulocitų vietą užima
proliferuojantys jų pradininkai, kuriuos vadina vėžinėmis ląstelėmis
(“gamyklos“ ląstelės). Būna atvejų, kada ūmi leukozė išsivysto per kelias
dienas, aplenkdama ilgą chroniškos mieloleukozės etapą. Ūmios leukozės
atsiradimą galima paaiškinti tuo, kad milžiniškos ląstelių gamybos
rezultate (keli milijonai) kaulų čiulpai išsenka, pavargsta ir praranda
savybę subrandinti ląsteles. Nagrinėjant eksperimentinius rezultatus ir
lyginant juos su modelio grafiku G(t), galima teigti, kad šiuo atveju
diferencialinių lygčių sistema (2.1.1) – (2.1.3) gerai aprašo chronišką
mieloleukozę. Čia laikoma h=6, a=1,01, b=0,001, rG=0,2, rP=0,45, rS=2,6.

[pic]

Grafikas 2.2.2. Granulocitų skaičiaus dinamika sergančio

chroniška mieloleukoze ligonio kraujyje

Periodinė neutropenija. Grafike (2.2.3) sugretinami eksperimentiniai
duomenys ir teorinė kreivė G(t), kai a=1,01, b=0,045, rG=1, rP=0,22,
rS=2,6. Kaip matome, eksperimentiniai taškai gana gerai sutampa su teorine
svyravimo kreive.

[pic]

Grafikas 2.2.3. Granulocitų skaičiaus dinamika sergančio periodine

neutopija ligonio kraujyje

MONOCITŲ GAMYBOS MATEMATINIS

MODELIS

Pradedama nuo jau nagrinėto granulocitopoezės modelio. Ši sistema yra
dinaminė su 2 grįžtamaisiais ryšiais ir vėlavimu “gamyklos” bloke.

Unipotentinės pradininkės gali vystytis ir į monocitus. Vadinasi tuo
pačiu metu yra ir monocitų pradininkės.

[pic]

Monocitų gamybos kryptyje nėra “sandėlio”, nes kaulų čiulpuose jų
rezervai yra nežymūs. Šiuo atveju diferencialinė lygtis būtų tokia:

[pic]

[pic]

[pic]

[pic]

čia:

G(t) – granuliocitų skaičius kraujyje laiko momentu t;

S(t), P(t), M(t) – “sandėlio”, “gamyklos” ir monocitų grupių
skirtumai;

rG, rS, rP, rM – tų grupių tiesiniai augimo koeficientai. Laikomi
teigiamais;

aPG, aPM – diferenciacijos greičiai į granulocitopoezės ir
monocitopoezės puses;

hP – ląstelių subrendimo laikas “gamykloje”;

hS – ląstelių buvimo “sandėlyje” laikas.

Tikslesniam duomenų aprašymui DL sistema (3.1) – (3.4) buvo
modifikuota. Granuliocitų – monocitų eilės dinaminė skaitlingumo lygtis
buvo suskaidyta į dvi lygtis, kurios atskirai aprašo monocitų ir
granuliocitų pradininkų skaitlingumo kitimą. Anksčiau jų ląstelė –
pradininkė buvo bendra. Lygtyje tai rodo santykis tarp monocitų ir
granuliocitų vystymosi krypčių.

Gaunasi diagrama ir lygčių sistema:

[pic]

[pic]

[pic]

[pic]

[pic]

[pic]

čia:

P(t) – ląstelių pradininkų komituotų į granulocitopoezės pusę
skaičius;

Q(t) – ląstelių pradininkų komituotų į monocitopoezės pusę skaičius;

c,d – parametrai, reguliuojantys konkurencijos tarp granulociyų ir
monocitų grupių gylį.

Paprasčiausiame granulocitopoezės modulyje nekreipiama dėmesio į tai,
kad kraujyje visada cirkuliuoja nedidelis “gamyklos” ląstelių skaičius. Tai
yra jaunos nesubrendusios granulocitų pradininkės. Todėl nagrinėjama tokią
DL sistema:

[pic]

[pic]

[pic]

čia parametras c rodo nesubrendusius granulocitus kraujyje. Kai
rS>>rG,rP , tai iš Tichonovo teoremos seka:

[pic]

tada iš (3.10) – (3.12) seka:

[pic]

[pic]

čia α = a + c – ac

(3.10) – (3.12) sistema turi tokias pusiausviros būsenas su
neneigiamomis konstantomis:

[pic]

[pic]

[pic]

Pirmoji iš būsenų visada nestabili. Toliau, kai [pic] teisinga lygybė:

[pic][pic]

Jei tam tikru pradiniu laiko momentu t=t0 pakankamai mažas G(t0), tada
P(t) asimptotiškai artėja į stacionarų šios lygties sprendinį:

[pic]

Ši lygtis turi šias savybes, kai [pic] ir ab=δ, rP=r:

1. Kai δ< lokalinio asimptotinio stabilumo nagrinėjimas susiveda į
kvazipolinomo šaknų nagrinėjimą:

P(λ)= λ + γr + re(-λh)

2. Charakteringas polinomas, linearizuotas pusiausviros taško N(t)≡K
aplinkoje diferencialinės lygties (parašyta prieš savybes), turi vieną
menamų šaknų porą ±iσ0, o kitos lygties šaknys – neigiamos realios dalys,
tenkinančios sąlygą:

[pic]

čia σ0 – vienintelė lygties δ+cosσh=0 šaknis, priklausanti intervalui

[pic].

3. Įrodoma, kad:

[pic]

[pic][pic]

[pic]

[pic]

Tada galima įrodyti, kad 0KR išraiškos [pic]tampa neigiamas
ir taip pat iššaukia sumažinimą komitirovinių pirmtakių grupės kiekio
augimo greitį. Ir atvirkščiai, prie
R(t-1)

Leave a Comment