farmakologija

Hemodinamika

Hemodinamiką veikiantieji vaistai žinomi ir vartojami tiek ūminio, tiek ir lėtinio išeminio pažeidimo poveikiui miokarde mažinti. Tačiau ne visada šių medikamentų poveikis pakankamas, todėl paskutiniu metu plačiai kalbama apie išeminio pažeidimo poveikį miokardo energiniams procesams. Antiangininiai vaistai turi pasižymėti šiomis savybėmis:

• greitai pašalinti ar sumažinti skausmą,

• mažinti skausmo dažnumą ir stiprumą,

• didinti toleranciją krūviui,

• didinti toleranciją hipoksijai,

• teigiamai veikti miokardo ląstelės energijos balansą.

Dažnai hemodinamiką veikiančių vaistų nepakanka. Tuo tarpu paskyrus papildomai metabolinius procesus veikiančių vaistų pagerėja ligonio savijauta ir objektyvūs kraujotakos rodikliai. Buvo tyrinėtas įvvairių vaistų grupių poveikis miokardo metabolizmui. Šie tyrimai leido geriau suprasti įvairių vaistų išemiją mažinančio poveikio mechanizmus. Kai kurie “metaboliniai” vaistai pasižymi savybe mažinti miokardo išemiją labiau nekeičiant hemodinaminių parametrų, nuo kurių priklauso deguonies pareikalavimo ir tiekimo santykis.

L-karnitinas

Karnitinas žmogaus organizme daugiausiai yra sintetinamas kepenyse. Pagrindas skirti L-karnitino ligoniams, sergantiems IŠL, iš pradžių buvo pagrįstas tyrimų duomenimis, kad mirusiųjų nuo miokardo infarkto ligonių miokarde karnitino koncentracija buvo mažesnė nei mirusiųjų ne nuo širdies ligų. Kaip parodė eksperimentiniai ir klinikiniai tyrimai, L-karnitinas paagerina piruvatų metabolizmą, sumažina laktatų gamybą bei acidozę ir tuo pačiu veikia kaip toksinių katabolinių LRR produktų, kurie kaupiasi miokarde išemijos metu, rišiklis. Todėl L-karnitinas vaidina svarbų vaidmenį miokardo metabolizme – ne tik padidindamas angliavandenių sunaudojimą, bet tuo pačiu sumažindamas LRR to

oksiškumą ir veikdamas kaip “metabolinis širdies moduliatorius”.

Mechanizmas, kuriuo karnitinas veikia išeminį metabolizmą, yra nulemtas jo savybės sąveikauti su acyl CoA, kuris kaupiasi dėl sulėtėjusios b oksidacijos ir “išneša” acilo grupes iš anoksiškos ląstelės. Klinikinių tyrimų rezultatai parodė, kad ligoniams, sergantiems stabilia krūtinės angina, L-karnitinas pagerina fizinio krūvio toleranciją ir padidina išemijos slenkstį.

Nitratai

Geriausiai ištirtas šios grupės vaistas yra nitroglicerinas (NG). NG išemiją mažina dvejopai:
1) sukeldamas epikardinių vainikinių arterijų, ypač jų stenozuotų segmentų ir kolateralinių kraujagyslių dilataciją,
2) sumažindamas veninio kraujo pritekėjimą į širdį (prieškrūvį). Skiriant didesnes šio vaisto dozes sumažėja ir pokrūvis, tačiau mažiau nei prieškrūvis. Pastebėjus, jog NG poveikis mažinant fizinio krūvio sukeltą miokardo išemiją yra stipresnis sušvirkštus šio vaisto į veną nei suleidus tiesiai į vainikinę arteriją, buvo prieita prie išvados, joog teigiami vaisto poveikiai dėl sumažėjusio veninio kraujo pritekėjimo į širdį aiškiai nusveria teigiamus poveikius, susijusius su vainikinių arterijų dilatacija. Tačiau panašu, jog esant kitoms krūtinės anginos (KA) formoms, kai vyraujantis išemijos mechanizmas yra vazokonstrikcija (Princmetalio arba variantinė krūtinės angina), siekiant sumažinti išemiją stambių epikardinių arterijų dilatacija yra svarbesnė nei prieškrūvio sumažinimas.

NG poveikis miokardo metabolizmui nėra visiškai suprastas. Greičiausiai jis yra netiesioginis. Kai kurie tyrimai leidžia daryti prielaidą, jog nitratai padidina lipidų ir angliavandenių oksidacijos santykį, greičiausiai dėl sumažėjusio širdies apkrovimo op

ptimizuodami energijos suvartojimą. Iš tikrųjų, kaip minėta, teigiami nitratų poveikiai fizinio krūvio sukeltai išemijai mažinti yra daug stipresni vartojant jų sistemiškai, o ne vietiškai, t.y. leidžiant tiesiai į vainikines arterijas. Be to, eksperimento metu nustatyta, jog NG nekeičia izoliuotos žiurkės širdies metabolizmo bei darbo tol, kol jos ŠSD, prieškrūvis ir pokrūvis yra palaikomi nekintami.

Todėl galima padaryti išvadą, jog nitratai nepasižymi tiesioginiu poveikiu širdies metabolizmui, o padidėjęs lipidų suvartojimas atspindi jų savybę pagerinti deguonies tiekimo suvartojimo santykį

miokarde daugiausiai dėl širdį “nukraunamojo” poveikio. Ar mažinant išemiją turi reikšmės subtilesni, intraląsteliniai poveikiai, nebūtinai atspindintys hemodinaminius širdies veiklos pakitimus, kol kas lieka neaišku.

Jau paskelbta duomenų, kad eksperimentų su žiurkėmis metu nitratai veikia kraujagyslės sienelę atpalaiduodami azoto monoksidą (NO). Todėl tęsiami eksperimentiniai tyrimai siekiant nustatyti nitratų poveikį endotelio disfunkcijai ir kraujagyslių oksidaciniam stresui mažinti. Šiuo aspektu numatomi ir klinikinia tyrimai.

Blokatoriai

Teigiami blokatorių poveikiai gydant ligonius, sergančius įvairiomis išeminės širdies ligos (IŠL) formomis, yra seniai pripažinti. Įrodyta, jog simpatinės nervų sistemos aktyvumo padidėjimas gilina išemiją ir skatina jos išsivystymą. Padidėjęs simpatinės nervų sistemos aktyvumas sukelia tachikardiją, hipertenziją, padidėja miokardo kontraktiliškumas. Dėl šių hemodinaminių poveikių padidėja metaboliniai miokardo poreikiai. Padidėjęs simpatinės nervų sistemos aktyvumas taip pat gali sukelti ir kraujagyslių konstrikciją (spazmą), kurios galima išvengti paskyrus a ir

r b blokatorių. Todėl nenuostabu, kad b blokatoriai yra siūlomi kaip pirmaeiliai vaistai miokardo išemijai gydyti. b blokatoriai, sumažindami širdies reakciją į adrenerginę stimuliaciją, sumažina išemiją ir apsaugo miokardą nuo nekrozės.

Taip pat įrodyta, jog b blokatoriai veikia širdies energinius procesus tiesiogiai, tai nepriklauso nuo jų poveikių hemodinamikai. b blokatoriai ne tik skatina lipolizę, bet ir stimuliuoja 1 receptorius, esančius riebaliniame audinyje. Receptorių blokada sumažina cirkuliuojančių kraujyje laisvųjų riebalų rūgščių (LRR) kiekį ir padidina audinių metabolizmą, skatindami didesnį angliavandenių suvartojimą. Taigi dėl šių biocheminių mechanizmų sumažėja LRR kiekis miokarde (dėl padidėjusio jų suvartojimo) bei padidėja gliukozės suvartojimas. Ligoniams, sergantiems IŠL, išemiją sukėlus elektrinės širdies stimuliacijos būdu, tiek selektyvieji, tiek neselektyvieji ? blokatoriai sumažina LRR koncentraciją arteriniame kraujyje ir padidina laktatų ekstrakciją iš

miokardo. Poreceptorių blokados pastebėtas angliavandenių apykaitos širdies raumenyje padidėjimas greičiausiai yra nulemtas sumažėjusio LRR tiekimo bei padidėjusio glutamatų tiekimo į arterinį kraują. Pastarasis yra ypač naudingas energinis substratas miokardo išemijos metu,
kadangi gali būti pavartotas tiek kaip aerobinis, tiek ir kaip anaerobinis “kuras”. Todėl didesnis angliavandenių suvartojimo intensyvumas gali nulemti didesnę energijos gamybą miokarde
išliekant nepakitusiam deguonies suvartojimui. Šie faktai patvirtina, jog ? blokatoriai teigiamai veikia miokardo metabolizmą. Taigi galima teigti, jog blokatoriai sumažina išemiją ne tik dėl hemodinaminių poveikių, bet ir dėl teigiamo po

oveikio miokardo metabolizmui.

Kalcio kanalų blokatoriai

Kalcio kanalų blokatoriams priskiriami skirtingos struktūros ir cheminių pogrupių vaistai. Kalcio kanalų blokatoriai – tai vaistai, kurie blokuoja kalcio jonų srovės, sukeltos įvairių stimulų, transportą į ląstelės vidų. Jų teigiamą poveikį gydant krūtinės anginą įrodė nemažai klinikinių tyrimų.

Kalcio srovė vaidina pagrindinį vaidmenį svarbiausiuose miokardo ir lygiųjų raumenų fiziologiniuose procesuose.

Gydymo kalcio antagonistais poveikis širdies metabolizmui buvo tiriamas atliekant elektrinę širdies stimuliaciją ligoniams, sergantiems IŠL. Tyrimai parodė, jog širdies stimuliacijos metu paskyrus kalcio antagonistų, padidėja laktatų ekstrakcija miokarde. Krūvio metu paskyrus kalcio antagonistų, padidėja LRR/angliavandenių suvartojimo santykis, greičiausiai dėl jų savybės daryti įtaką gliukozės transportui per ląstelės membraną (kurį stimuliuoja padidėjęs kalcio įtekėjimas ir kalcio jonų atsipalaidavimas ląstelės viduje). Nors dėl vazodilatacijos padidėjusi kraujotaka į išemijos paveiktas miokardo sritis gali pati savaime nulemti didesnį LRR suvartojimą, tačiau, palyginti su nitroglicerinu, kalcio antagonistai sukelia mažesnę vazodilataciją, todėl galima daryti išvadą, jog pirminiai (metaboliniai) šių vaistų poveikiai vyrauja palyginti su antriniais, nulemtais vainikinių kraujagyslių hemodinamikos pakitimų. Kalcio kanalų blokatoriai pasižymi ir tiesioginiu antiateroskleroziniu poveikiu. Jie mažina aterosklerozinės plokštelės formavimąsi ir tuo pačiu gerina hemodinamiką.

Mildronatas

Mildronatas – tai karnitino ir jo metabolinio pirmtako gamabutirobetaino analogas. Mildronatas slopina gamabutirobetainhidroksilazės aktyvumą, sumažina laisvo karnitino kiekį bei nuo karnitino priklausomą riebalų rūgščių oksidaciją ir deguonies suvartojimą ląstelėje. Šis preparatas gerina ląstelinį imunitetą, nulemia kraujotakos persiskirstymą į išemijos pažeistus audinius (išemines zonas) ne tik miokarde, bet ir galvos smegenyse. Apsaugodamas ląstelę nuo tarpinės medžiagų apykaitos toksiškų produktų kaupimosi ir jų žalojančio poveikio, mildronatas aktyvina alternatyvius energijos tiekimo mechanizmus, apsaugo ląstelę nuo žūties. Įrodyta, jog vartojant mildronato padidėja miokardo kontraktiliškumas, tuo pačiu širdies sistolinis tūris ir išvarymo frakcija, padidėja fizinio krūvio tolerancija, sumažėja periferinių arteriolių polinkis į spazmą, todėl pagerėja ligonio savijauta ir gyvenimo kokybė.

Trimetazidinas

Trimetazidinas, kaip ATF metabolizmą reguliuojantis vaistas, Europos kardiologų draugijos rekomendacijose yra paminėtas kaip pirmiausia pasirenkamas širdies metabolizmą gerinantis preparatas.

Eksperimente sukeltos hipoksijos ir išemijos metu trimetazidinas – 1-(2,3,4-trimethoxybenzyl) piperazino dihidrochloridas – padeda išlaikyti ląstelės homeostazę, išsaugoti elektrinį ir kontraktilinį funkcinį aktyvumą ir sumažinti citolizę. Šie poveikiai pasireiškia nesikeičiant deguonies suvartojimui miokarde. Dėl to mažėja intraląstelinė acidozė bei natrio ir kalcio kaupimasis. Taip pat yra įrodyta, jog trimetazidinas apsaugo nuo laisvųjų deguonies radikalų sukeltos lipidų peroksidacijos ir padidėjusio pralaidumo kalio jonams. Be to, trimetazidinas slopina neutrofilų akumuliaciją išemijos pažeistame miokarde.

Klinikinių tyrimų metu pasitvirtino in vitro pastebėti trimetazidino poveikiai. Jų metu ligonių, sergančių stabilia (krūvio sukelta) krūtinės angina (KA), gydymas trimetazidinu pagerino fizinio

krūvio toleranciją ir nepakeitė širdies susitraukimų dažnio, arterinio kraujospūdžio ir
kontraktiliškumo. Trimetazidinas optimizuoja širdies metabolizmą, pagerina klinikinę būklę, yra gerai toleruojamas ir skirtinas vyresnio amžiaus ligoniams (TRIMPOL klinikinis tyrimas), cukriniu diabetu sergantiems ligoniams (TRIMPOL-2 klinikinis tyrimas), ligoniams, kuriems sunkiai
koreguojami KA simptomai gydant tik hemodinaminiais vaistais (TRIMPOL-2, Manchanda, Michaelides, Levy), naujai diagnozavus vainikinių arterijų ligą jaunesniems ligoniams (Detry, Chierchia, Sellier), jei nereikia chirurginio gydymo.

Ranolazinas

Panašiu moduliuojamuoju miokardo metabolizmą mechanizmu pasižymi ranolazinas, piperazino derivatas, kuris mažina LRR suvartojimą mitochondrijų komplekse I ir stimuliuoja oksidaciją tiek išemijos metu, tiek ir jos nesant. Ligoniams, sergantiems fizinio krūvio sukelta krūtinės angina, ranolazinas pagerina fizinio krūvio toleranciją ir sumažina poišeminę diastolinę disfunkciją, nepakeisdamas deguonies suvartojimo parametrų.

Etamiksinas

Kitas energijos substrato pakeitimo nuo riebalų rūgščių gliukozės metabolizmo link kelias yra riebalų rūgščių patekimo į mitochondrijas sustabdymas. Šiuo poveikio mechanizmu pasižymi etamiksinas.

Dichloroacetatas

Šio preparato vartojimas – tai bandymas pakeisti riebalų rūgščių ir angliavandenių metabolizmą išemijos metu tiesiogiai stimuliuojant fermentą, vadinamą piruvatdehidrogenazės kompleksu, kuris tiesiogiai veikia gliukozės oksidaciją.

Taigi širdies metabolizmą veikiantys preparatai – tai gana naujai išskirta vaistų grupė, apibūdinama kaip optimizuojanti energijos metabolizmą, dėl to yra sintetinama daugiau ATF išemijos metu. Šis ATF kiekio padidėjimas pagerina miokardo kontraktiliškumą ir apsaugo jį nuo žalingo išemijos poveikio.

Literatūra:

1. Chierchia S.L., Fragasso G. Metabolic management of ischaemic heart desease // European Heart Journal. – 1993, 14 (Supplement G), p. 2-5.

2. Detry M, J. Clinical features of anti-anginal drug in angina pectoris // European Heart Journal. – 1993, 14 (Supplement G), p.18-24.

3. De Coster PM, Chierchia S.L., Fragasso G., et al. Combined effects of nitrates on the coronary and peripheral circulation in exercise-induced ischaemia // Circulation. – 1990, 81, p. 1881-1886.

4. Sellier P., Maurice P. Recherche des effets hemodynamiques de la trimatazidine, en administration unique ches l’homme //Therapie. – 1987, 42, p. 245-246.

5. Rousseau M.F., Cocco G., Bouvy T., et al. Effects of a novel metabolic modulator, ranolazine on exercise tolerance and left ventricular filling dynamics in patients with angina pectoris (abstract) // Circulation. – 1992, 86 (Suppl I), p. 1-174.

6. Gurlek A., Tutar E., Akcil E. et al. The effects of L-carnitine treatment on left ventricular function and erythrocite superoxide dismutaze activity in patients with ischaemic cardiomyopathy. // European Journal of Heart Failure. – 2000, 2, p. 189-193.

Leave a Comment