XVIII a. pasikeitė Respublikos tarptautinė padėtis. Į jos vidaus reikalus vis labiau kišosi Rusija, Prūsija ir Austrija, siekusios naujų žemių. Rusija norėjo prisijungti ukrainiečių ir baltarusių žemes, įsigalėti Baltijos jūroje, Austrija norėjo Galicijos, Prūsija – įsigalėti Pamaryje. Tačiau visur jų tikslai kryžiavosi su Respublikos teritorija.Lietuvos ir Lenkijos valstybė XVIII a. merdėjo. Ją smukdė didikų tarpusavio rietenos, karai. Ji buvo jau nepajėgi kovoti tarptautinėje arenoje su šiomis galingomis valstybėmis. Pastarųjų šalių (ypač Rusijos) įtaka Respublikoje aiškiai buvo jaučiama po 1717 m. Nebyliojo Seimo.1763 m. mirė Augustas III, katalikų Bažnyčia paskelbė tarpuvaldį, kuris tęsėsi iki 1764 m. rugsėjo 7 d. Karaliaus rinkimuose kovojo dvi didikų grupuotės: Čartoriskiai (Familija) ir Potockių, Branickių, Liubomirskių, Ževuskių ir Radvilų sąjunga. Familiją rėmė Rusija. Kai Jekaterina II atsiuntė kariuomenę, Lietuvos Lenkijos valstybės karaliumi tapo Čartoriskių siūlytasis Stanislovas Augustas Poniatovskis – paskutinysis šios valstybės karalius, valdęs iki III padalijimo ir miręs 1798 m. žiemą Peterburge.Atėjus į sostą Stanislovui Augustui, 1766 m. Seime Čartoriskiai ėmėsi dalinių valstybės valdymo reformų, kuriomis jie norėjo sustiprinti valstybinę valdžią, pritaikyti feodalinę santvarką besiklostantiems kapitalistiniams santykiams. Buvo panaikinta liberum veto teisė ekonominių klausymų svarstyme, įvesti generaliniai muitai, Lietuvoje ir Lenkijoje įsteigtos atskiros Iždo ir Karo komisijos, nustatyta nauja Seimo darbo tvarka, padidinta kariuomenė. Familijos reformos liko tik popieriuje, nes nei Rusija, nei Prūsija nenorėjo Respublikos sustiprėjimo. Pretekstą Rusijos įsikišimui davė 1766 m. Seimas, nesprendęs Rusijos reikalavimo Lietuvoje ir Lenkijoje sulyginti katalikų ir disidentų teises.Jekateriną II rėmė ir Respublikos didikai, nepatenkinti daromomis reformomis. Rusijos pasiuntiniui Nikolajui Repninui 1767 m. pavyko suorganizuoti tris bajorų konfederacijas: LDK protestantų ir pravoslavų – Slucke, Lenkijos protestantų – Torūnėje, katalikų – Radome. Visos šios federacijos buvo priešiškos Familijai. Slucko ir Torūnės konfederatai reikalavo sulyginti jų teises su katalikų ir pateikė kitatikių persekiojimo Respublikoje faktų.
Radomo konfederacija, kuriai vadovavo Kristupas Radvila, buvo ginkluota politinė sąjunga kovai prieš mėginimus stiprinti karaliaus valdžią ir apriboti anarchiją. Konfederatai, kuriuos rėmė Jekaterina II, pasmerkė 1766 m. Seimo reformas.Tų pačių metų spalio mėnesį prie Radomo konfederatų prisijungė Lietuvos konfederatai ir pats karalius. 1767 m. pabaigoje – 1768 m. pradžioje Varšuvoje vyko konfederacinis Seimas, kurio maršalka tapo K. Radvila. Radomo konfederatų prašymu miestą apsupo rusų kariuomenė. Nikolajus Repninas, viešpatavęs Seime, pareiškė, kad Seimo nepeleis tol, kol nebus patenkinti Radomo konfederacijos reikalavimai. 1768 m. vasario mėnesį Seimas, pabūgęs teroro, priėmė vadinamąją Varšuvos sutartį, sunaikinusią Familijos reformas, sulyginusią disidentų ir katalikų teises, paskelbusią Jekateriną II Respublikos santvarkos saugotoja! Nuo tada Respublika tapo jau ir teisiškai priklausoma nuo Rusijos.Užsienio valstybių kišimasis į Respublikos vidaus reikalus sukėlė nepriklausomybės šalininkų pasipriešinimą. Tų pačių (1768) metų vasario mėnesį Podolėje, Baro mieste netoli Turkijos sienos buvo sudaryta Baro konfederacija – Lietuvos ir Lenkijos feodalų grupės sąjunga, kurios tikslas buvo kova prieš Rusijos įtaką Respublikoje, jos statytinį Stanislovą Augustą, prieš kitatikių ir katalikų teisių sulyginimą. Sąjungos vadovai (A. S. Krasinskis, M. J. Pacas, K. S. Radvila, J. Sapiega) tikėjosi visuotinio bajorų sukilimo ir Turkijos, Austrijos, Prancūzijos, Saksonijos paramos.Stanislovas Poniatovskis pasiskelbė konfederatų priešu, paprašė Rusijos karinės paramos ir 1768 m. vasarą konfederatus sutriuškino. Lietuvoje partizaninio pobūdžio kova vyko ilgiau. Ilgainiui konfederatai ėmė nebesutarti tarpusavyje, 1772 m. Baro konfederacija buvo panaikinta.Nors Rusija ir stengėsi prisijungti Respubliką, bet savo veiksmus ji buvo priversta derinti su Prūsija, kuri troško to paties. Nuo 1768 m. rusai kariavo su turkais, todėl klausimo sprendimas buvo atidėtas. Tačiau kai 1770 – 1772 m. Rusijos kariuomenė keletą kartų sumušė turkus ir pasiekė dešinįjį Dunojaus krantą, Jekaterina II grįžo prie Lietuvos ir Lenkijos reikalų. Dabar Prūsija pirmoji pasiūlė pasidalinti Respubliką. To paties reikalavo ir Austrija, kuri net grasino karu. Rusija buvo priversta sutikti.1772 m. rugpjūčio 5 d. Peterburge buvo pasirašyta Austrijos, Prūsijos ir Rusijos konvencija, įteisinusi Pirmąjį Respublikos Padalijimą. Rusijai atiteko 93.000 kv. km (Gomelio, Mogiliovo, Polocko, Vitebsko sritys, Latgala). Prūsija prisijungė 36.000 kv. km (lenkų žemes abipus Vyslos žemupio, Varmės, Pamario (be Dancigo), Marienburgo, Kulmo (be Torūnės) vaivadijas, didžiąją dalį Inovroclavo ir Gnezno vaivadijų, dalį Poznanės vaivadijos). Austrija atplėšė 81.900 kv. km (Vakarų Ukrainą su Lvovu).Nors Stanislovas Augustas bei Respublikos Seimas ir protestavo, kreipėsi į Angliją ir Prancūziją, bet, paramos nesulaukę, 1773 m. padalijimą pripažino. Pirmasis padalijimas sužlugdė Rusijos pastangas monopoliškai kontroliuoti Respubliką ir nepaprastai sustiprino Prūsiją. Lenkija neteko išėjimo į Baltiją. Lietuvos – Lenkijos valstybė jau stovėjo paskutinėje valstybingumo netekimo pakopoje.