Eukatiotiniai ir prokariotiniai antibiotikai

Eukariotiniai ir prokariotiniai antibiotikai
Referatas

Vilnius
2005-06-05

Antibiotikai

Antibiotikai (gr. Anti – prieš, bios – gyvybė) – tai chemoterapinės mikroorganizmų gaminamos arba gyvulinės, augalinės kilmės medžiagos, kurių nedidelė koncentracija slopina pasirinktinai tam tikrų organizmų augimą, dauginimąsį ar net užmuša juos. Tai etiotropiniai vaistai, jie veikia ligos priežastį – infekcinės ligos sukelėją.

Antibiotikus gamina daugelis bakterijų, grybelių jie gali būt gaunami ir biosintetiniu būdu – iš kultūrų, augančių ant tam tikrų maitinamųjų terpių, filtratų. Antibiotikų aktyvumas nustatomas biologiniais metodais naudojant testmikrobus. Antibiotikų aktyvumas išreiškiamas veikimo vienetais.

Antibiotikų ir kitų chemoterapinių medžiagų veikimo intensyvumą nuusako minimali slopinanti koncentracija, kuri stabdo tiriamos rušies mikroorganizmų augimą.

Pagal veikimo mechanizmą antibiotikai skirstomi į keturias grupes:
1. Antibiotikai, slopinantys mikroorganizmų ląstelės sienelėssintezę: penicilinai, cefalosporinai, cikloserinas ir kt.
2. Antibiotikai, keičiantys mikroorganizmų citoplazmos membranos laidumą: polimiksinai, streptomicinas, nistatinas, amfotericinas B, gramicidinas.
3. Antibiotikai, slopinantys mikroorganizmų citoplazmos sintezę: aminoglikozidai, tetraciklinai, levomicetinas, makrolidai, linkomicinas, fuzidino rugštis.
4. Antibiotikai, slopinantys mikroorganizmų nukleino rugščių sintėzę: rifampicinas ir kt.

Pagal veikimo pobūdį antibiotikai skirstomi į baktericidinius ir bakteriostatinius. Bakteriostatiniai antibiotikai slopina mikroorganizmų augimą, dauginimąsi, todėl veikia tik mikrobų proliferacijos stadijoje.

Bakteriostatiškai dažniausiai veikia antibiotikai, slopinantys mikroorganizmų ciitoplazmos baltymų sintezę – tetraciklinai, levomicetinas, makrolidai, linkomicinas, fuzidino rūgštis ir kt.

Baktericidiškai veikiantys antibiotikai užmuša mikroorganizmus. Vieni jų veikia ir besidauginančius ir ramybės stadijoje esančius sukelėjus, kiti veikia tik besidauginančius mikroorganizmus. Didelės kai kurių bakteriostatiškai veikiančių antibiotikų dozės gali veikti ir ba

aktericidiškai.

Atskiri antibiotikai veikia ne absoliučiai visus, o pasirinktinai tam tikrus mikroorganizmus. Pagal veikimo spektrą jie skirstomi į riboto ir plataus veikimo spektro antibiotikus. Riboto veikimo spektro antibiotikai veikia nedaug mikroorganizmų rūšių,tuo tarpu plataus veikimo spektro antibiotikai veikia daugelį mikroorganizmų rūšių.

Eukariotiniai ir prokariotiniai antibiotikai

Eukariotiniais antibiotikais vadinsime tokius, kurie yra pagaminami eukariotinių organizmų: grybų, augalų ar kt.

Prokariotiniais antibiotikais vadinsime tokius, kurie yra pagaminami prokariotinių organizmų: bakterijų, aktinomicetų ar kt.

Eukariotiniai antibiotikai

Eukariotiniams antibiotikams piskirsime penicilinų, cefalosporinų ir kai kurių kitų grupių antibiotikus.

Penicilinų grupės antibiotikai

Istorija

Penicilinas – pirmasis antibiotikas, pradėjęs naują chemoterapijos erą. Anglų mokslininkas Aleksandras Flemingas1928m., peržiurėjęs senas petri lėkšteles su stafilokokų kultūromis, atkreipė dėmesį į tai, kad aplink didelę pelėsių koloniją stafilokokų kolonijos neaugo.Matinamųjų terpių, ant kurių augo pelėsinis grybelis, skystį A. Flemingas pavadino penicilinu. Tik 1940m. brritų mokslininkams G.Floriui ir E.Čainui pavyko išskirti miltelius, kuriuose buvo apie 2% penicilino. 1955 m. susintetinti per os
( per burną) vartojami penicilinai, 1957 m. pavyko susintetinti 6-aminopenicilano rūgštį ir peniciliną. 1959 m. iš pelėsinių grybelių Penicillium chrysogenum maitinamosios tepės išskirta gryna 6-aminopenicilano rūgštis, todėl pasidarė įmanoma gaminti ir pusiau sintetinius penicilinus.

Gavimas

Peniciliną gamina įvairių rušių pelėsinis grybelis. Kultivuojamoje pelėsinių grybelių terpėje randama keletas natūralių penicilinų – F, G, X, K ir kt. Iš kurių svarbiausias penicilinas G ( benzilpenicilinas). Kai į matinamąją terpę įdedama fenoksiaco rugšties gaunamas naujų sa

avybių turintis biosintetinis penicilinas V
( fenoksimetilpenicilinas).

G penicilino sintezė
Cheminė struktūra

Penicilinai yra β laktaminiai antibiotikai. Jų cheminės struktūros pagrindas yra
6-aminopenicilano rūgštis, sudaryta iš β laktamo ir tiazolidino žiedų. Benzilpenicilino bazė su neorganiniais katijonais ( natriu, kaliu), bei su organiniais ( novokainu,
N,N-dibenziletilendiaminu) sudaro druskas. Druska svarbi preparato tirpumui, rezorbcijos greičiui, patvarumui. Chemiškai keičiant prie 6-aminopenicilano rugšties šoninę grandinę, gaunami įvairūs pusiau sintetiniai penicilinai.

Penicilinų struktūra

β-laktaminis G-penicilino žiedas

Fizikinės – cheminės savybės

Benzilpenicilinas, kaip monobazinė rūgštis, blogai tirpsta vandenyje, nepatvarus. Jo natrio, kalio druskos, taip pat pusiau sintetiniai penicilinai kristalų pavidalų patvarūs, gerai tirpsta vandenyje. Novokaino, o ypač N,N-dibenziletilendiamino druska
( bicilinas-1) vandenyje tirpsta labai blogai. Daugumos penicilinų tirpalai yra mažai patvarūs ( patvariausi, kai pH 4,5-7,0).

Benzilpenicilino natrio, kalio druskų nebuferiniai tirpalai 24-25 C temperatūroje per 24 valandas netenka apie 50% aktyvumo, ilgai veikiančių penicilinų tirpalai išlieka veiklūs apie mėnesį. Meticilino tirpalai tik šaldytuve išlieka veiklūs apie 2 dienas, o izooksazolilpenicilinų tirpalai 2 dienas nepraranda aktyvumo ir kambario temperatūroje. Ampicilino tirpalų aktyvumas 24 C temperatūroje, esant pH 7,0, per 7 dienas sumažėja 20% . Karbenicilino tirpalai aktyvūs išlieka apie 5 dienas, kambario temperatūroje apie 1 dieną.

Penicilinai suyra aukštoje temperatūroje, veikiami rūgščių ( atsparesni tik fenoksimetilpenicilinas, oksacilinas, dikloksacilinas, ampicilinas), šarmų. Juos ardo sunkiųjų metalų druskos, oksidatoriai, alkoholiai, glicerinas, fenolis, siera, jodo junginiai ir kt. medž. Daugumą penicilinų , išskyrus izooksazolilpenicilinus ir meticiliną greitai suardo penicilinazė ( penicilino-β-laktamazė). Tai intraląstelinis fermentas, ku

urį gamina daugelis gramteigiamų ir gramneigiamų organizmų, ypač stafilokokai. Veikiant penicilinams, susidaro vis daugiau penicilinazės, kuri suardo jai neatsparių penicilinų
β-laktamo žiedą ( sukelia jo hidrolizę); susidaro peniciloino rūgštis.

Veikimo spektras

Penicilinų išskyrus ampiciliną ir karbeniciliną , antimikrobinio veikimo spektras yra ribotas. Jie veikia gramteigiamus mikroorganizmus: gramteigiamus kokus – streptokokus, pneumokokus, penicilinazės negaminančius stafilokokus. Stafilokokus gaminančius šį fermentą veikia tik penicilinazei atsparūs penicilinai. Šie antibiotikai taip pat veikia ir gramteigiamas bakterijas – juodiligės lazdeles, klostridijas ir kt., taip pat gramneigiamus kokus, patogenines spirochetas.

Veikimo mechanizmas

Penicilinai veikia baktericidiškai besidauginančius mikroorganizmus, slopindami jų apvalkalėlio sintezę. Penicilinai reaguoja su fermento mureino transpeptidaze, tai jie sutrikdo paskutinį mureino sintėzės etapą. Mureinas yra būtinas mikroorganizmų apvalkalėlio susidarymui, mikroorganizmai esantys izotoninėje aplinkoje žūva dėl osmosinio slėgio skirtumų, nes intraceliuliariai yra hipertoninė aplinka. Penicilinai veikia tik mikroorganizmus, nes šiltaktraujų gyvūnų ląstelės neturi mureino ar į jį panašių struktūrų. Tuo galima paaiškinti ir labai mažą penicilinų toksiškumą.

Nepageidaujamas poveikis

Penicilinai dažniau už kitus antibiotikus sukelia alergines reakcijas, nes jie patys ir jų skilimo produktai veikia kaip haptenai. Gali sukelti greitas,- po keliolikos sekundžių ar 60 minučių prasidedančias reakcijas, pvz., anafilaksinį šoką, arbalengvesnes (dilgėlinę, odos niežėjimą ir kt.). Lėtosios reakcijos pasireiškia po kelių dienų ar savaičių gydymo penicilinais.

Penicilinai dažniausiai sukelia odos alergines reakcijas, kvėpavimo organų, virškinimo trakto, širdies ir kraujagyslių sistemos be

ei kitų sistemų sutrikimus.

Cefalosporinų grupės antibiotikai

Istorija

Cefalosporinas buvo pirmakart išskirtas 1948 m. Sardinijoje iš požemio kultūros Cephalosporium acremonium italų mokslininko Džiuzepės Brotzu. Jis pastebėjo, kad šios kultūros išskirta substancija veikė salmoneliozės sukelėją. Taip pat šiai grupei priklauso cefaloridinas, cefaleksinas, cefazolinas ir kt.

Cheminė struktūra ir fizikinės-cheminės savybės

Cefalosporinai kaip ir penicilinai yra β laktaminiai antibiotikai. Jų cheminė struktūra ir farmakokinetika panaši į penicilinų, analogiškas veikimo mechanizmas, jiems būdingas kryžminis rezistensiškumas. Nuo penicilinų cefalosporinai skiriasi tuo kad yra plataus antimikrobinio veikimo spektro. Be to jie yra atsparūs penicilinazei. Taigi jų veikimo spektras yra kaip oksacilino ir ampicilino kartu paėmus.

Cefalosporinų cheminės struktūros pagrindą sudaro 7-aminocefalosporano rūgštis, sudaryta iš β latamo ir dihidrotiazino žiedų.

Cefalosporinų struktūra

Veikimospektras ir veikimo mechanizmas

Cefaloridino veikimo spektras yra platus. Gramteigiamus kokus ir bakterijas jis veikia panašiai kaip ir benzilpenicilinas, bet veikia ir penicilnazę gaminančius stafilokokus. Iš gramneigiamų organizmų cefaloridinas veikia: klebsieles, influencops žarninę lazdalę taip pat gramneigiamus kokus.

Cefaloridinas mikroorganizmus veikia batericidiškai dauginimosi stadijoje. Jis, kaip ir penicilinai, sutrikdo mikroorganizmų apvalkalėlio biosintėzę.
Nepageidaujamas poveikis

Retai sukelia alergines reakcijas, dažniausiai odos, eozinofilija, kartais alerginės kilmės neutropeniją, yra buvę anfailaksinio šoko atvejų. Cefaloridinas veikia nefrotoksiškai todėl šlapime gali atsirasti leukocitų, eritrocitų, cilindrų, kraujuje gali padaugėti šlapalo, kartais net įvyksta inkstų kanalėlio nekrozė. Pasitaiko venų uždegimas, gali rastis meningizmo reiškinių, net traukuliai.

Prokariotiniai antibiotikai

Prokariotiniams antibiotikams priskirsime tetraciklinus, dioksiaminofenilpropano darinius, aminoglikozidus, makrolidus ir kitų grupių antibiotikus.

Tetraciklinai

Istorija

Pirmasis tetraciklinas – chlortetraciklinas ( aureomicinas) išskirtas 1945 m. iš Streptomyces aureofaciens kultūrų Loido Konoverio. Vėliau susintetinti kiti šios grupės antibiotikai morfociklinas, doksiciklinas, metaciklinas.

Cheminė struktūra ir fizikinės-cheminės savybės

Tetraciklinai – naftaceno dariniai. Jų cheminės struktūros pagrindą sudaro naftaceno žiedų sistema ( tetraciklinas). Tetraciklinai – geltoni amorfiniai milteliai. Blogai tirpasta vandenyje. Milteliai esti patvarūs, o jų vandeniniai tirpalai – ne.

Su dvivalenčių ir trivalenčių metalų ( geležies, aliuminio, vario), taip pat magnio ir kalcio katijonais jie sudaro beveik netirpius ir antimikrobiškai neaktyvius chelatų kompleksus.

Tetraciklino struktūra

Veikimo spektras ir veikimo mechanizmas

Tetraciklinų veikimo spektras labai platus. Jie veikia gramteigiamus bei gram neigiamus kokus ir bakterijas, taip pat riksetijas, mikoplazmas, spirochetas, leptospiras, chlamidijas entamebas. Gramteigiamus mikroorganizmus jie veikia silpniau už penicilinus. Silpnai veikia tuberkuliozės mikobakterijas.

Tetraciklinai bakteriostatiškai veikia ekstraceliuliariškai ir intraceliuliariškai esančius mikroorganizmus, slopina jų citoplazmos baltymų sintėzę. Šarminėje aplinkoje jų veikimas silpnėja, o rūgščioje – stiprėja.

Nepageidaujamas poveikis

Tetraciklinai, ypač chlorotetraciklinas, gali sukelti gana daug nepageidaujamų reiškinių. Dėl toksiškumo dabar tetrachlorciklinas nebevartojamas. Šie antibiotikai 15-20% pacientų sutrikdydavo virškinimą, sukeldavo disbakteriozę, todėl kartu mažina endogeninę B grupės vitaminų, vitamino K biosintėzę, taip pat slopina virškinimo fermentų ( pepsino, amilazės, lipazės) aktyvumą. Kadangi tetraciklinai veikia dirginamai, tai, juos vartojant, gali atsirasti dispepsijos reiškinių, net glositas, stomatitas, ezofagitas, anorektalinis sindromas. Kadangi jie slopina žarnų mikroflorą, tai virškinimo trakte kartais pradeda intensyviai daugintis tetraciklinams atsparūs mikroorganizmai – vystosi stafilokokinis enterokolitas, virškinimo trakto ar net vidaus organų kandidozė

Didelės tetraciklinų dozės gali pažeisti kepenis, sukelti kepenų riebalinę degeneraciją, net nekrozę. Neretai kartu sutrinka ir kasos funkcija. Kadangi tetraciklinai kaupiasi kauluose, dantyse, sudaro ten netirpius chelatinius junginius tai paskirti nėščioms moterims, vaikams iki 5-6 metų jie gali sutrikdyti kaulų augimą, dantų vystymąsi. Tetraciklinai kaupiasi dantų emalyje ir dentine. Be to tetraciklinai veikia kataboliškai ( slopina baltymų sintėzę).

Dioksiaminofenilpropano ( levomicetino) dariniai

Istorija

1947 m.išskirtas iš Streptomyces venezuelae kultūrų filtratų.

Cheminė struktūra ir fizikinės-cheminės savybės

Levomicetinas sudarytas iš paranitrofenolio bei dichloracetilamino grupių ir propandiolio dalies. Levomicetino analogai negeresni už jį, todėl pasirinktinai vartojamas levomicetinas ir jo esteriai. Preparatas kartus, blogai tirpus vandeny, tačiau patvarus.

Levomicetino struktūra

Veikimo spektras ir veikimo mechanizmas

Levomicetino veikimo spektras platus veikia gramteigiamus ir gramneigiamus kokus ir bakterijas, iš jų vidurių šiltinės, paratifų sukelėjus, taip pat spirochetas, leptospiras, aktinomicetus, riketsijas, chlamidijas. Dažnai veikia ir tuos mikroorganizmų biotipus, kurie atsparūs kitiems antibiotikams, sulfanilamidams.

Levomicetinas mikroorganizmus veikia bateriostatiškai proliferacijos stadijoje ir kiek silpniau ramybės stadijose, slopina jų citoplazmos baltymų sintezę. Taip pat veikia ir ląstelės viduje esančius sukelėjus.

Nepageidaujamas poveikis

Levomicetinas dažniau už kitus antibiotikus gali grįžtamai nuslopinti eritropoezę, nes slopina proteinų sintėzę kaulų čiulpų mitochondrijose. Sumažėja retikuliocitų, sutrinka geležies apykaita bei hemoglobino sintezė. Retai pasitaiko, kad levomicetinas sukeltų aplastinę ar hipoplastinę anemiją, leukopeniją, agranulocitozę, trombocitopeninę purpurą.

Kadangi levomicetinas vietiškai dirgina, tai, geriant jį, gali sutrikti virškinimas. Disbakteriozę sukelia rečiau nei tetraciklidai. Alergines reakcijas sukelia retai, kartais gali sukelt fotosensibilizaciją. Toksiškai veikia širdies raumenį, antinksčius, vidinę ausį. Yra embriotoksiškas bei teratogeniškas.

Makrolidai

Istorija

Plačiausiai paplitęs makrolidų grupės antibiotikas yra eritromicinas, jis buvo išskirtas iš Streptomyces erythreus kultūrų 1949 m. filipinų moksilininkų Abelardo Aguilaro ir Eli Lilly.

Cheminė struktūra ir fizikinės-cheminės savybės

Makrolidų cheminės struktūros pagrindą sudaro makrociklinis laktono žiedas. Eritromicino kristaliniai milteliai yra kartūs, patvarūs, blogai tirpsta vandenyje. Jo druskos ir esteriai yra geriau tirpūs, yra malonesnio skonio ir geriau rezorbuojasi iš virškinamojo trakto. Tirpalai esant 37 C aktyvūs išlieka 4 paras. Eritromicinas nėra atsparus rūgštims.

Eritromicino struktūra

Veikimo spektras ir veikimo mechanizmas

Eritromicinas ir kiti makrolidai pasirinktinai veikia gramteigiamus kokus ir bakterijas, ypač stafilokokus ir difterijos korinebakterijas. Veikia ir gramneigiamus kokus. Iš gramneigiamų bakterijų makrolidams yra jautrios tik influencos, kokliušo lazdelės. Be to dar jie veikia mikoplazmas, kai kurias chlamidijas, spirochetas ir pirmuonis.

Eritromicinas ir kiti makrolidai mikroorganizmus veikia bakteriostatiškai ir tik esant labai didelei jų koncentracijai,- baktericidiškai. Stipriausiai sukelėjus veikia proliferacijos stadijoje – sutrikdo jų citoplazmos baltymų sintezę.

Nepageidaujamas poveikis

Eritromicinas toleruojamas gerai. Jį geriant būna pykinimas, nes preparatas dirgina žarnų gleivinę, stiprina žarnų peristaltiką, slopina žarnų gramteigiamą mikroflorą. Švirkščiamas į veną gali sukelti tromboflebitą, ilgai vartojamas gali pažeisti kepenis.

Leave a Comment