Antinksčiai yra poriniai virš inkstų esantys organai, sveriantys apie 4
gramus. Juos sudaro žievinė ir šerdinė dalys. Žievės pagrindą sudaro ląstelės, kurių citoplazmoje yra lipoidinių grūdelių. Šerdinėje dalyje yra chromafininių ląstelių, kurių gali būti ir kitose organizmo vietose. Tai sudaro chromafininę sistemą.
Antinksčių žievė susiformavo iš mezoderminio liaukinio audinio, o šerdinė dalis, kaip ir simpatinė nervų sistema – iš ektoderminių ląstelių.
Antinksčių dalys sintetina ir išskiria įvairius hormonus ir katecholaminus.
Struktūra. Antinksčių žievė sudaryta iš trijų ląstelių sričių:
paviršinės, arba kamuolinės (15%), vidurinės, arba pluoštinės (78%), ir vidinės, arba tinklinės (7%). Nors antinksčių žievė sintetina daug įvairių steroidų, kurių kristalinių formų yra išskirta daugiau kaip 50, bet tik nedaugeliui jų būdingas biologinis aktyvumas. Atsižvelgiant į savybes ir vyraujantį aktyvumą, skiriamos trys steroidų klasės: gliukokartikoidai, mineralkortikoidai ir lytiai hormonai.
Antinksčių žievės hormonai yra ciklinės struktūros junginiai, kurių pagrindas – steranas (ciklopentanperhidrofenantrenas). Šią struktūrą sudaro trys kondensuotieji cikloheksano (A, B, C) ir vienas D ciklopentano ciklai:
[pic]
Stearanas (ciklopentanperhidrofenantrenas)
Steranas turi šešis kampinius asimetrinius anglies atomus, todėl gali turėti 26=64 stereoizomerus. Įtraukiant į sterano strukūrą papildomus pakaitus, galimų stereoizomerų skaičius dar padidėja.
A ir B, B ir C, C ir D sandūra gali būti cis- arba trans- formos.
Gamtiniuose steroiduose tarp ciklų B ir C visada yra trans- sandūra. Ciklai
A ir B gali turėti tiek trans-, tiek ir cis- sandūrą. Erdvėje šešianariai ciklai įgyja stabilesnę kėdės transformaciją. Vandenilio atomų ir pakaitų padėtis apačioje ar virš ciklo plokštumos žymima atitinkamai α ar β. Pvz.2
Pvz. 2 Steroidų erdvinė struktūra
Steroidai yra skirstomi, atsižvelgiant į angliavandenilio radikalo ilgį prie C-17 (1 lentelė). Steroidinių hormonų pavadinimai priklauso nuo –CH3
grupių skaičiaus. Jei yra viena –CH3 grupė, vadinami estranu (18C), jei dvi
– androstanu (19C), o jei abi metilo grupės ir dvianglis fragmentas prie C
– 17 – pregnanu (21C). Tam tikrų steroidų įprastiniai ir cheminiai pavadinimai nurodyti 2 lentelėje.
1 lentelė. Steroidų klasifikacija, atsižvelgiant į angliavandenilio radikalo ilgį prie C17
|Radikalas |Anglies|Angliavandenili|Steroidų grupė |
| |atomų |o skeleto | |
| |skaičiu|pavadinimas | |
| |s | | |
| |radikal| | |
| |e | | |
|H |0 |Androstanas |Vyriškieji lytiniai|
| | | |hormonai |
|H (nėra prie C – 19) |0 |Estranas |Moteriškieji |
| | | |lytiniai hormonai |
|- 20CH2 – 21CH3 |2 |Pregnanas |Gestagenai ir |
| | | |antinksčių žievės |
| | | |hormonai |
| |5 |Cholanas |Tulžies rūgštys |
|-20CH – 22CH2 – 23CH2 – 24CH3 | | | |
| |8 |Cholestanas |Sterinai |
|-20CH – 22,23,24(CH2)3 – 25CH – | | | |
|26CH3 | | | |
2 lentelė. Tam tikrų steroidų įprastiniai ir cheminiai pavadinimai
|Įprastinis pavadinimas |Cheminis pavadinimas |
|Androstano dariniai |
|Androstendionas |4-androsten-3,17-dionas |
|Dehidroepiandrosteronas |3β-hidroksi-5-androsten-17-onas |
|(DEA) |3α-hidroksi-5β-androstan-17-onas |
|Etiocholanolonas |17β-hidroksi-4-androsten-3-onas |
|Testosteronas | |
|Estrano dariniai |
|Estradiolis |1,3,5(10)-estratrien-3,17β-diolis |
|Estriolis |1,3,5(10)-estratrien-3,16α17β-triolis |
|Estronas |3-hidroksi-1,3,5(10)-estratrien-17-onas |
|Pregnano dariniai |
|Aldosteronas |11β,21-dihidroksi-3,20-diokso-4-pregnen-18-alis |
|Kortikosteronas |11β,21-dihidroksi-4-pregnen-3,20-dionas |
|Kortizolis |11β,17α,21-trihidroksi-4-pregnen-3,20-dionas |
|Kortizonas |17α,21-dihidroksi-4-pregnen-3,11,20-trionas |
|11-deoksikortikosteronas |21-hidroksi-4-pregnen-3,20-dionas |
|(DOK) |17,21-dihidroksi-4-pregnen-3,20-dionas |
|11-deoksikortizolis |9α-fluor-11β,17α,21-trihidroksipregnan-1,4-dien3,20-dio|
|Deksametazonas |nas |
|9α-fluorkortizolis |9α-fluor-16α-metil-11β,17α,21-trihidroksipregnan-4-en-3|
|Prednizolonas |,20-dionas |
|Prednizonas |11β,17α,21-trihidroksipregnan-1,4-dien-3,20-dionas |
|Pregnandiolis |17α,21-dihidroksipregnan-1,4-dien-3,11,20-trionas |
|Pregnantriolis |5β-pregnan-3α,20α-diolis |
|Pregnenolonas |5β-pregnan-3α,17α,20α-triolis |
|Progesteronas |3β-hidroksi-5-pregnen-20-onas |
| |4-pregnen-3,20-dionas |
|Cholestano dariniai |
|Cholesterolis |5-cholesten-3β-olis |
Gliukokortikoidai ir mineralkortikodai yra pregnano, androgenai –
androstano, o estrogenai – estrano dariniai:
Pregnanas Androstanas
Estranas
Antinksčių žievės hormonams nebūdingas absoliutus veikimo savitumas, pvz., gliukokortikoidai veikia kaip silpni mineralkartikoidai, mineralkartikoidams būdingas tam tikras gliukokartikoidinis aktyvumas. Jie veikia per plazmos ar branduolių receptorius. Po to šie receptoriaus –
hormono kompleksai jungiasi su specialiomis DNR sritimis ir reguoliuoja genų ekspresiją. Kinta tam tikrų baltymų sintezės greitis bei metaboliniai procesai ląstelėse. Antinksčių žievės hormonai vykdo svarbias, dažnai su organizmo gyvybe susijusias funkcijas.
Gliukokartikoidai – steroidai, kurių struktūroje yra 21 anglies atomas.
Nors jiems būdingas įvairus biologinis poveikis, bet svarbiausias –
gliukoneogenezės skatinimas. Pagrindinis žmogaus kartikoidas yra kortizolis, sintetinamaspluoštinės srities ląastelėse.
Kortikosteronassintetinamas pluoštinių ir tinklinių ląastelių srityse:
Kortizolis Kortizonas
Kortikosteronas 11-deoksikortizolis (hidrokortizonas)
Mineralkartikoidai taip pat yra C-21 steroidai. Aktyviausias šios klasės hormonas yra aldoteronas, kuris susidaro tik kamuolinių ląstelių srityje.
Jis skatina Na+ sulaikymą, o K+ ir H+ išskyrimą pro inkstus su šlapimu.
Aldosteronas
Pluoštinės ir tinklinės antinksčių žievės srities ląstelėse susidaro androgenų pirmtakas dehidroepiandrosteronas ir silpnas androgenas –
androsteronas. Aktyvesni androgenai susidaro ne antinksčių žievėje, o periferiniuose audiniuose. Esant steroidogenazės fermentų nepakankamam aktyvumui, jie yra androgenų patologinis šaltinis.
Normaliai antinksčių žievėje susidaro nedideli estrogenų kiekiai.
Sergant tam tikrais antinksčių navikais, jų biosintezė gali sustiprėti.
Po menopauzės pagrindiniai pirmtakai tampa antinksčių žievės androgenai:
Dehidroepiandrosteronas Δ4-
androsten-3,17-dionas
Steroidų apykaita. Žmogaus antinksčių žievė išskiria per parą 10-30 mg kortizolio, 2 – 4 mg kortikosterono ir apie 300 – 400 µg aldosterono.
Antinksčių žievės steroidiniai hormonai sintetinami iš cholesterolio, kurio daugiausia patenka iš kraujo, bet nedidelis jų kiekis sintetinamas vietoje iš acetil –CoA per tarpinius junginius mevalonatą ir skvaleną.
Tik nerviniame audinyje cholesterolio yra daugiau negu antinksčių žievėje.
Didesnė antinksčiuose esančio cholesterolio dalis, esterifikuota su ilgagrandėmis polinesočiomis riebalų rūgštimis, kaupiama lipidinių lašelių citoplazmoje. Tarp žmogaus organų antinksčių žievė turi daugiausia askorbo rūgšties (400 – 500 mg/100g šviežio audinio).
Skatinant antinksčius kortikotropinu (AKTH) arba cAMP, aktyvinama esterazė, o susidaręs laisvas cholesterolis pernešamas į mitochondrijas, kur fermentas citochromas P450 atskelia šoninę grandinę, susidaro pregnenolonas. Šoninės grandinės atskėlimo metu vyksta dvi hidroksilinimo reakcijos. Iš pradžių prie C22, o vėliau – prie C20. Po to atskeliama šoninė grandinė izokaprono aldehido pavidalu ir susidaro C21 steroidas.
(Pvz.3 ir pvz.4).
Žinduolių organizme visi steroidiniai hormonai sintetinami iš cholesterolio. Tarpinis junginys yra pregnenolonas. Šis procesas vyksta antinksčių žievės ląstelių endoplazminiame tinkle. Svarbiausios steroidogenezei yra hidroksilazės, katalizuojančios reakcijas, kuriose dalyvauja O2 ir NADPH. Tam tikrų biosintezės etapų metu dalyvauja dehidrogenazės, izomerazė irliazė.
Antinksčių žievės ląstelėms būdingas tam tikras steroidogenezės proceso savitumas, pvz., 18-hidroksilazė ir 18-hidroksisteroido dehidrogenazė – fermentai, būtini aldosterono biosintezei, randami tik kamuolinės srities ląstelėse, todėl tik jos ir sintetiną šį mineralkortikoidą. Pvz.5 pavaizduoti trijų pagrindinių antinksčių steroidų klasių biosintezė.
Pvz.3 Antinskčių žievės steroidinių hormonų biosintezės reguliavimas
(AKTH – kortikotropinas, MTL – mažo tankio lipoproteinai, HMG – CoA
hidroksimetilglutaril – CoA reduktazė)
Pvz.4 (Steroidinų hormonų pirmtako pregnenolono biosintezė)
Cholesterolis
Pvz.5. Gliukokartikoidų, mineralkartikoidų ir lytinių hormonų biosintezė antinksčių žievėje (3β-OH-SD-3β-hidroksisteroido dehidorgenazė)
Cholesterolis
Pregnenolonas 17α-
hidroksipregnenolonas Dehidroepiandroosteronas
Progesteronas 17α-
hidroksiprogesteronas Δ4-androsten-3,17-
dionas
11-deoksikortikosteronas 11-
deoksikortizolis
Kortikosteronas
Kortizolis
Aldosteronas
Kortizolio biosintezė. Kortizolis sintetinamas antinksčių žievės pluoštinės srities dalies ląstelėse. Jo biosintezės metu dalyvauja trys hidroksilazės, katalizuojančios iš eilės C – 17, C – 21, ir C – 11
hidroksilinimą. Pirmosios dvi reakcijos vyksta labai greitai, o C – 11
hidroksilinimas – lėtai. Lygaus endoplazminio tinklo fermentas 17α –
hidroksilazė gali hidroksilinti progesteroną (susidaro 17α –
hidroksiprogesteronas), bet dar aktyviau ji hidroksilina pregnenoloną (susidaro 17α – hidroksipregnenolonas). Po to, katalizuojant lygaus endoplazminio tinklo fermentui 21 – hidroksilazei, hidroksilinamas C – 21
17 – hidroksiprogesterono molekulėje, kuris virsta 11 – deoksikortizoliu.
Šis, katalizuojant mitochondrijų 11 – β hidroksilazei, paverčiamas pačiu aktyviausiu gliukokartikoidu – kortizoliu. Gliukokartikoidų biosintezės atskiros reakcijos vyksta skirtinguose ląatelės skyriuose, t.y. vyksta biosintezės tarpinių produktų pernaša į mitochondrijas ir atgal į citozolį. (Pvz.6)
Pvz.6. Gliukokartikoidų biosintezė tam tikruose ląstelės skyriuose:
1. C20-22 liazė; 2. 3β- hidroksisteroidų dehidrogenazė ir Δ5,4 –
izomerazė; 3. 17α –hidroksilazė;
4. 21 – hidroksilazė 5. 11α – hidroksilazė; biosintezės produktai iš mitochondrijų pernešami į endoplazminį tinklą ir atgal.
Kortizolio biosintezę iš cholesterolio reguliuoja kortikotropinas, kurio išsiskyrimą ir proopiomelanokortino skatina kortikoliberinas grįštamuoju neigiamu ryšiu. Kai padidėja kortizolio koncentracija kraujyje, sumažėja kortikoliberino bei kortikotropino sekrecijos.
Sumažėjus laisvo kortizolio koncentracijai, skatinama kortikoliberino sekrecija iš pagumburio. Be to, kortikotropinas, skatindamas cholesterolio šoninės grandinės atskėlimą antinksčiuose, didina bendrą steroidogenezės greitį, nes aktyvinama reakcija yra ribojanti.
Kortizolio sekrecija priklauso nuo kortikotropino, kurio išsiskyrimą reguliuoja kortikoliberinas, o jie tarpusavyje susiję neigiamu grįžtamuoju ryšiu. (Pvz.7)
Kortizolio koncentracijos sumažėjimas žemiau normos aktyvina sistemą, ir pagumburis pradeda išskirti kortikoliberiną. Jis aktyvina kortikotropino išsiskyrimą iš pirmtako proopiomelanokortino.
Kortikotropinas antinksčių žievėje greitina cholesterolio šoninės grandinės atskėlimą. Ši riboja steroidogenezės greitį.
Kai laisvo kortizolio koncentracija kraujyje pasiekia normalią koncentraciją, pagumburis pradeda mažiau išskirti kortikoliberino, tai sumažina kortikotropino ir atitinkamai kortizolio koncentracijas. Šis mechanizmas garantuoja greitą kortizolio koncentracijos reguliavimą kraujyje. Kortikotropino poveikis antinksčių žievei gali būti trumpalaikis, sužadinantis staigų kortikosteroidų biosintezės suaktyvėjimą, ir lėtinis – pradeda veikti organizmo medžiagų apykaitą, augimą, ląstelių dalijimąsi.
Kortikoliberino ir AKTH sekrecijai būdingas tam tikras paros ritmas, kuris garantuoja greitą kortizolio koncentracijos didėjimą užmigus ir miegant bei maksimumą pabudus. Po to iki vakaro jo koncentracija pasiekia minimumą. Toks koncentracijos kitimo ciklas priklauso nuo šviesaus dienos laikotarpio ir maitinimosi ciklų. Jis gali sutrikti ilgalaikių skrydžių metu, kai pasikeičia laiko juostos. Kortizolio sekreciją didina fiziniai ir emociniai stresai, baimė, jaudinimąsis ir skausmas.
Pvz. 7. Kortizolio boisintezės reguliavimas grįštamuoju ryšiu. (Ištisinė linija – skatinimas, punktyrinė – slopinimas)
Aldosterono biosintezė. Pregnenolono virsmą progesteronu katalizuoja du fermentai: 3β – hidroksisteroido dehidrogenazė ir Δ5,4 – izomerazė, esantys, esantys kamuolinės (jukstglomerulinės) srities ląastelių endoplazminiame tinkle.
Hidroksilinant progesterono C – 21, susidaro aktyvus mineralkartikoidas 11 – dehidroksikortikosteronas (DOK). Po to, katalizuojant 11 β – hidroksilazei, jis virsta kortikosteronu, kuriam būdingas gliukokartikoido ir nedidelis mineralkortikoido aktyvumas (apie
5 proc. aldosterono aktyvumo). Po to, katalizuojant mitochondrijų 18α –
hidroksilazei, iš kortikosterono susidaro 18 – hidroksi kortikosteronas, o iš jo, oksiduojant C – 18 alkoholinę grupę į aldehidinę, susidaro aktyviausias mineralkortikoidas aldosteronas. (Pvz. 5).
Aldosterono biosintezę ir sekreciją reguliuoja renino – angiotenzinų sistema ir kalis, taip pat dalyvauja natris, kortikotropinas ir nervų sistema.
Renino – angiotenzinų sistema dalyvauja, reguliuojant kraujo spaudimą ir elektrolitų apykaitą. Pagrindinis jos hormonas yra oktapeptidas angiotenzinas II, susidarantis iš angiotenzinogeno. Šį α globuliną sintetina kepenys. Jį veikia inkstų aferentinių arteriolių pakamuolinėse ląastelėse sintetinamas fermentas reninas. Dėl ypatingos vietos šios ląstelės yra labai jautrios kraujo spaudimo svyravimams bei
Na+ ir K+ koncentracijų pokyčiams inkstų kanalėlių skystyje. Daugelis fiziologinių renino išskyrimo reguliatorių veikia per inkstų baroreceptorius. Todėl, sumažėjus skysčių tūriui (dehidratacija, hipotenzija, skysčių ar kraujo netektis) arba NaCl koncentracijai, skatinamas renino išskyrimas. Be to, jo išskyrimą skatina centrinė nervų sistema ir kūno padėtis.
Katalizuojnt reninui, angiotenzinogenas virsta dekapeptidu –
angiotenzinu I. Gliukokortikoidai ir estrogenai aktyvina angiotenzinogenobiosintezę kepenyse. Sukelta šių hormonų hipertenzija gali būti susijusi su padidėjusia angiotenzinogeno koncntracija kraujo plazmoje.
Po to, katalizuojant dipeptidilkarboksipeptidazei (angiotenziną konvertuojančiam fermentui), atskeliamas dipeptidas nuo angiotenzino I C
– galo, paverčiant jį angiotenzinu II. Fermentas yra glikoproteinas, aptiktas plaučiuose, endotelio ląstelėse ir kraujo plazmoje. Įvairūs nonapeptidai – angiotenzino I analogai geba slopinti angiotenziną konvertuojantį fermentą , todėl vartojami nuo renino priklausomai hipertenzijai gydyti. Be to, skaido ir stiprų kraujagyslių plėtiklį –
bradikininą. Šis fermentas kraujospūdį didina dviem būdais.
Angiotenzinas II didina kraujospūdį, sutraukdamas arterioles. Jis yra stipriausias vozoaktyvus dirgiklis. Angiotenzinas II slopina renino išsiskyrimą iš pakamuolinių ląstelių, bet skatina aldosterono susidarymą.
Korizolio sekrecijos angiotenzinas II neveikia.
Tam tikrų rūšių gyvūnų organizme angiotenzinas II verčiamas heptapeptidu angiotenzinu III, atskeliant asparto rūgštį. Abu angiotenzinai aldosterono biosintezę skatina vienodai. Žmogaus kraujo plazmoje angotenzino II koncentracija yra 4 kartus didesnė nei angiotenzino III. Angiotenzinus II ir III greit iaktyvina angiotenzinazė.
Angiotenzinas II susijungia su kamuolinių ląstelių receptoriais, kurių koncentracija priklauso nuo kalio jonų ir hormono. Kalio jonų poveikis centrinis, angiotenzinui II veikiant antinksčius, nes adenilatciklazė čia nedalyvauja. Angiotenzinas II per kalcio jonus ir fosfolipidų metabolitus skatina cholesteroilio virsmą pregnenolonu ir kortikosterono virsmą 18 – hidroksikortikosteronu ir aldosteronu.
Steroidiniai hormonai antinksčių ląstelėse nekaupiami, o išskiriami į kraują.
Kortzolio sekrecijos periodiškumą lemia kortikotropino (AKTH) paros sekrecijos ritmas. Jis kraujo plazmoje yra laisvas ir sujungtas su baltymais. Pagrindinis kortizolį jungiantis baltymas yra α globulinas, vadinamas transkortinu (kortikosteroidus pernešantis baltymas). Jį sintetina kepenys (M 52 000). Transkortino biosintezę skatina estrogenai.
Esant normaliai kortizolio koncentracijai kraujo plazmoje, didesnė jo dalis sujungta su transkortinu, o mažesnė – su albuminu (3 lentelė).
3 lentelė Kraujo kortikosteroidai ir jų junginiai su baltymais
| Hormonas|Hormono junginys su |Bendra | Laisvo |
| |baltymu |kocentracija |hormono |
| |(%) |(nmol) |koncentracija|
| | | |(nmol) |
| |KPB |LHPB | Alb | | |
|Kortizolis | 80 | 0 | 14 | 400| 24 |
|Progesteronas |86 |0 |12 |1 |0,02 |
|Testosteronas |0 |60 |38 |15 |0,3 |
|Aldosteronas |0 |0 |60 |0,5 |0,2 |
|Dehidroepiandrost|0 |0 |90 |3900 |390 |
|ero- | | | | | |
|nas | | | | | |
KPB – kortizolį pernešantis baltymas (transkortinas)
LHPB – lytinius hormonus pernešantis baltymas
Alb – albuminas
Ryšio su baltymu striprumą lemia gliukokartikoido veikimo pusperiodis. Kortizolio jis yra 1,5 val., o kortikosterono – iki 1 val.
Su transkortinu jungiasi 11 – deoksikortikosteronas, kortikosteronas ir progesteronas, kurie ir konkuruoja su kortizoliu. Laisvo ir biologiškai aktyvaus kortizolio yra apie 8 proc.
Aldosteronas neturi specialaus pernašos baltymo kraujo plazmoje, bet susidaro silpnus kompleksus su albuminais (apie 60 proc.).
Kortikosteronas ir 11 – deoksikotikosteronas, kuriems būdingas ir silpnas mineralkortikoidinis aktyvumas, jungiasi su transkortinu.
Lytinių hormonų biosintezė. Pagrindinis androgenas ir jų pirmtakas antinksčių žievėje yra dehidroepiandrosteronas. Iš nedidelės 17 –
hidroksipregnenolono dalies, katalizuojant 17,20 – liazei, atskyla dvianglis šoninis fragmentas ir susidaro dehidroepiandrosteronas. Dižioji
17 – hidroksipregnenolono dalis virsta gliukokortikoidais. Pažymėtina, kad 17,20 – liazės yra antinksčiuose ir gonados, jos substratas – tik 17
– hidroksijunginiai. Androgenų biosintezė labai padidėja, sutrikus gliukokortikoidų biosintezei dėl vienos iš hidroksilazių nepakankamo aktyvumo (adrenogenitalinis sindromas).
Susidaręs dehidroepiandrosteronas greit modifikuojamas, prijungiant sulfatą. Apie pusę dehidroepiandrosterono sulfatų susidaro antinksčiuose, kita pusė – kepenyse. Jie yra biologiškai neaktyvūs, bet, atskilus sulfatui, aktyvumas grįžta.
Dehidroepiandrosteronas yra prohormonas, kuris, katalizuojant 3β –
hidroksisteroido dehidrogenazei ir Δ5,4 – izomerazei, virsta daug aktyvesniu androgenu androstendionu. Nedidelis kiekis androstendiono antinksčiuose gali susidaryti iš 17α – hidroksiprogesterono, katalizuojant 17α – hidroksiprogesterono, katalizuojant 17α –
hidroksilazei.
Redukuojant androstendiono C – 17, susidaro nedidelis kiekis aktyviausio antinksčių androgeno – testosterono. Tačiau šiuo būdu antinksčiuose susidaro tik nedidelis jo kiekis, nes intensyviausi virsmai vyksta kituose audiniuose.
Antinksčių veniniame kraujyje randama nedidelė koncentracija kitų steroidų – 11 – deoksikortikosterono, progesterono, pregnenolono ir nedaug estradiolio, susidariusio aromatizuojant testosteroną.
Steroidų biologinis poveikis. Išnykus antinksčių žievės funkcijai, dėl gliukokortikoidų stokos žmogus negali gyventi. Antinksčių nepakankamumo gydymas gliukokortikoidais yra veiksmingas.
Mineralkortokoidai yra mažiau veiksmingi. Gliukokortikoidų arba mineralkortikoidų perteklius arba stoka gali sukelti gilių medžiagų apykaitos sutrikimų.
Gliukokortikoidų ląatelių taikinių yra kepenyse, inkstuose, limfoindiniame audinyje, jungiamajame audinyje (riebalinis audinys, kaulai), graiučių raumenyse. Jų veikimo mechanizmas atitinka steroidinių hormonų veikimo mechanizmą. Gliukokortikoidų receptoriai (M 94 000)
sudaryti iš trijų domenų: 1) hormoną jungiančio domeno (meroreceptoriaus); 2) DNR jungiančio centro ir 3) imunoreaktyviosios dalies, kuri hormono receptoriaus kompleksą gali pasiųsti į atitinkamą genomo vietą. Gliukokortikoidų receptorius yra α ir β formų, sudarytas atitinkamai iš 777 ir 742 aminorūgščių liekanų. Vienoje ląstelėje būna nuo 5 000 iki 100 000 citoplazminių receptorių.
Susiformavęs receptoriaus ir gliukokortikoido kompleksas, pakitus jo konformacijai, gali jungtis su atitinkamomis DNR sekomis. Aptiktas baltymas, kuris, nesijungdamas su DNR, palengvina receptoriaus hormono komplekso prisijungimą prie DNR. Kai receptoriaus hormono kompleksas įsitvirtina branduolyje, prasideda atitinkamų mRNR biosintezė. Be to, gliukokortikoidai reguliuoja branduolio transkriptų brendimą ir pernašą, pvz., α rūgščiųjų glikoproteinų, atitinkamų mRNR (augimo hormono, fosfenoilpiruvato karboksikinazės) skilimą. Hormono biologinis poveikis priklauso nuo jo koncentracijos ląstelėse. 95 proc. gliukokortikoidų aktyvumo tenka kortizoliui, nedaug – kortikosteronui.
1. Gliukokortikoidai skatina susidaryti gliukozę kepenyse:
■ didina gliukoneogenezės greitį, aktyvindami fosfoenolpiruvatkarboksilazės, piruvatkarboksilazės, fosfopiruvatkarboksilazės, gliukozės – 6 – fosfatazės, fruktozodifosfatazės biosintezę kepenyse ir raumenyse;
■ skatina aminorūgščių gliukoneogenezės substratų išsiskyrimą iš periferinių audinių (raumenų, limfoidinio audinio);
■ didina svarbių kepenų fermentų – alaninaminotransferazės, triptofanoksigenazės ir tirozinaminotransferazės, aktyvumą, intensyvina gliukoneogenezę;
■ skatina kitus hormonus aktyvinti pagrindinius metabolinius procesus, tarp jų ir gliukoneogenezę.
Glliukokortikoidai slopina gliukozės vartojimą periferinuose audiniuose (ne kepenyse). Padidėja jos koncentracija kraujo plazmoje.
Normaliai gliukozės koncentraciją sunormina insulinas.
Kai insulino trūksta, gliukokortikoidai sukelia hiperglikemiją. Jei trūksta gliukokortikoidų, mažėja gliukozės koncentracija ir gliukogeno atsargos, didėja jautrumas insulinui.
Vienas iš gliukoneogenezės greitį ribojančių fermentų yra fosfoenolpiruvato karboksikinazė. Šio fermento biosintezę skatina gliukokortikoidai ir gliukagonas (per cAMP). Tačiau veikdami abu hormonai sustiprina savo poveikį. Insulinas, slopindamas fosfoenolpiruvato karboksikinazės biosintezę, veikia stipriau nei minėti abu induktoriai, ją aktyvina. Poveikis perduodamas per genų transkripciją.
2. Gliukokortikoidai didina glikogeno atsargas kepenyse. Neaktyvi glikogensintazė b verčiama aktyvia forma a, aktyvinant fosfatazę, kuri katalizuoja fermento defosforilinimą.
3. Gliukokortikoidų perteklius skatina lipolizę galūnėse, o lipogenezę
– veide ir liemens srityje. Šio fenomeno mechanizmas neaiškus. Jis siejamas su tiesioginiu steroidų poveikiu ir insulino koncentracijos didėjimu, veikiant gliukokortikoidams.
Vartojant gliukokortikoidus, didėja laisvųjų riebalų rūgščių koncentracija kraujo plazmoje dėl tiesioginio lipolizės skatinimo.
Gliukokortikoidai mažina gliukozės suvartojimą riebaliniame audinyje ir glicerolio susidarymą. Dėl sumažėjusių esterinimo galimybių daugiau laisvųjų riebalų patenka į kraujo plazmą. Iš riebalų rūgščių susidaro ketonai, prasideda ketozė. Gliukokortikordai, veikdami lipidų apykaitą, sustiprina katecholaminų ir somatropino poveikį.
4. Gliukokortikoidai veikia anaboliškai baltymų ir nukleorūgščių apykaitą kepenyse ir kataboliškai – raumenyse, limfoidiniame audinyje, riebaliniame audinyje, odoje ir kauluose. Toks poveikis sudaro optimalias sąlygas gliukoneogenezei. Anabolinis gliukokortikoidų poveikis perduodamas per atitinkamų genų aktyvinimą ir baltymų biosintezę.
5. Gliukokortikidai reguliuoja elektrolitų ur vandens apykaitą, skatindami angiotenzinogeno ir angiotenzino II biosintezę. Didėja kraujospūdis, sulaikomas natris, didinama kalio ekskrecija,. Jie slopindami vazopresino sekreciją, reguliuoja vandens sekreciją. Be to, gliukokortikoidams būdingas tam tikras mineralkortikoidų poveikis.
6. Gliukokortikoidai reguliuoja organizmo apsaugos procesus. Didelės gliukokortikoidų koncentracijos slopina organizmo imunoginį atsaką. Jie sukelia limfocitų irimą ir limfoidinio audinio involiuciją. Slopina užkrūčio laiukos veiklą. Gliukokortikoidai slopina antikūnų biosintezę B
limfocituose, T limfocitų slopintojų ir pagalbininkų funkcijas, interleukinų sekreciją bei antikūnų metabolizmą. Todėl jie vartojami autoimuninėms ligoms gydyti ir atmetimo reakcijoms, persodinus audinius, šalinti.
7, Gliukokortikoidai slopina daugelį uždegimo reakcijų, todėl vartojami kaip preparatai nuo uždegimo. Jų uždegimą slopinantis ir imunosupresinis veikimas pagrįstas poveikiu transkripcijos aktyvikliu NF
–kB. Šis baltymas skatina citokinų genų transkripciją ir antikūnų biosintezę. Normaliai NF –kB yra susijungęs su baltymu 1 NF –kB, kuris slopina translokaciją per nukleoporas. Uždegimo metu naviko nekrozės veiksnys (TNF) skatina šio inhibitoriaus atskilimą. Tada TNF patenka į branduolį ir aktyvina citokinų biosintezę.
Gliukokortikoido ir receptoriaus komplekso taikinys yra 1 NF –kBa baltymo genas. Jis, veikdamas šio baltymo biosintezę, aktyvina ją ir slopina NF –kB geno transkripciją. (Pvz. 8).
Pvz.8 Gliukokortikoidų slopinamasis poveikis uždegimo reakcijoms
NNF – naviko nekrozės veiksnys, REC – receptorius, NF – kB –
transkripcijos aktyviklis, 1kBa – translokacijos inhibitorius, GC –
gliukokortikoidas. GC skatina 1kBa, kuris jungia NF –kB, biosintezę. Tada yra sujungiamas NF –kB ir slopinama citokinų biosintezė
Gliukokortikoidai, slopindami fosfolipazės A2 inhibitorių lipokortinų
– makrokortino, lipomodulino (leukocitų baltymų), renokortino (inkstų baltymo) biosintezę, sumažina ir prostaglandinų bei leukotrienų susidarymą.
Gliukokortikoidai slopina fibroplastų dalijimąsi ir augimą bei kalogeno ir fibronektino biosintezę. Tai sussilpnina poodžio struktūrą, oda suplonėja, tampa lengvai pažeidžiama, pablogėja žaizdų gjimas.
Raumenys, būdami gliukoneogenezės substratų – aminorūgščių šaltinis, tampa pirmuoju gliukokortikoidų taikiniu. Jie ne tik slopina DNR, RNR, ir baltymų biosintezę, bet skatina RNR ir baltymų skilimą. Todėl vartojantiems dideles gliukokortikoidų dozes būdinga ryški raumenų atrofija ir silpnumas.
Gliukokortikoidai slopina kaulinių ląstelių dalijimąsi ir kolagenizaciją, skatina paratiroidino poveikį. Labai sumažėja kaulų masė –
prasideda osteoporozė.
Gliukokortikoidai veikia širdies ir kraujagyslių sitemos funkcijas, palaikydami normalų kraujospūdį ir minutinį širdies tūrį. Jie neveikia tiesiogiai, bet jų reikia katecholaminų maksimaliam poveikiui.
8. Gliukokortikoidai yra būtini organizmui prisitaikyti prie streso.
Streso metu pirmiausia išsisikiria katecholaminai, bet dalyvauja ir gliukokortikoidai. Jie svarbūs ūminio streso metu (po chirurginių procedūrų, traumų). Streso metu nerviniai impulsai iš smegenų žievės pasiekia pagumburį ir skatina kortikoliberino sekreciją, o šis per hipofizę didina AKTH, β lipotropino ir β endorfino, taip pat somatotropino bei prolaktino išsiskyrimą. Kortikotropinui veikiant, antinksčių žievė didina kortizolio, kuris aktyvina streso baltymų biosintezę ir padeda organizmui prisitaikyti prie besikeičiančių aplinkos sąlygų, sekreciją. Šiais atvejais kortizolio sekrecija padidėja keletą kartų, bet jei tokia reakcija neryški, tai tikimybė išgyventi labai sumažėja. Tokiu atveju padeda pakaitinis gydymas mineralkortikoidais ir gliukokortikoidais.
9. Gliukokortikoidai, skatindami metalotioneino biosintezę, didina cinko kiekį hepatocituose.
Mineralkortikoidai. Ląstelių taikinių yra inkstų distaliniuose kanalėliuose. Nors citoplazmoje receptorių 30 – 50 kartų daugiau, bet savitumu ir giminingumu pirmauja branduolio receptoriai. Absoliutus savitumas jiems nebūdingas, todėl prie jų gali jungtis ir gliukokortikoidai. Aldosteronas aktyvesnis už 11 – deoksikortikosteroną
1000 kartų.
Aldosterono veikimo mechanizmas yra panašus į kitų steroidų veikimą.
Citozolyje yra trys baltymų surišiklių tipai. I ir II tipo baltymai aldosteroną sujungia su dideliu, o III tipo – su mažu giminingumu. I tipas yra mineralkortikoidų receptorius, o II tipas – gliukokortikoidų, bet laikinai jungia ir aldosteroną. I tipo receptoriai labai aktyviai sujungia aldosteroną, bet gerai sujungia ir deoksikortikosteroną su kortikosteronu.
Šių hormonų koncentracija kraujyje daug didesnė negu aldosterono, todėl buvo manyta, kad jiems susijungus su I tipo baltymais, aldosterono poveikis bus nežymus. Deoksikortikosteronas ir kortikosteronas yra sujungti su transkortinu, o aldosteronas tokio savo pernašos baltymo neturi. Laisvo aldosterono koncentracija yra didesnė nei minėtų hormonų, ir jis netrukdomas gali patekti į ląstelę ir susijungti su I tipo receptoriais.
Susidaręs aldosterono ir receptoriaus kompleksas inkstų kanalėlių ląstelių branduoliuose aktyvina atitinkamų genų transkripciją ir baltymų bei fermentų, dalyvaujančių pernešant Na+ per distalinių ir surenkamųjų kanalėlių epitelio ląstelių membranas, biosintezę.
Mineralkortikoidai reguliuoja Na+, K+, Cl- ir vandens apykaitą:
■ Mineralkortikoidai (aldosteronas, 11- deoksikortikosteronas)
reguliuoja Na+, Cl-, K+ ir vandens pusiausvyrą, suaktyvindami karboanhidrazę. Jiems veikiant, susilaiko Na+, Cl- ir vanduo, o išsiskiria
K+ su šlapimu. Na+, esantys inkstų kanalėlių srityje, pasyviai patenka pro
Na+ kanalus, dalyvaujant Na+, K+ – ATP – azei.
■ Aldosteronas padidina Na+ kanalų skaičių viršūninėje membranoje ir
Na+ koncentraciją inkstų distalinių ir surenkamųjų kanalėlių ląstelėse. Be to, aldosteronas didina mitochondrijų fermentų aktyvumą ir skatina ATP, kurios riekia pamatinės membranos Na+, K+ – siurblio veikla, biosintezę.
Padidėja NADH: NAD santykis ir citratsintazės aktyvumas, skatinama atitinkamo geno transkripcija. Taigi aldosteronas didina Na+ koncentraciją ląstelėse ir aprūpina energija jo pašalinimą.
■ Aldosteronas reguliuoja fosfatidilcholino ir fosfatidiletanolamino santykį inkstų kanalėlių epitelio membranose.
Steroidų ekskrecija. Kortikosteroidų veikimo pusperiodis yra 70- 90
minučių. Dalis jų yra redukuojami, nutraukiant dvigubąsias jungtis ir prijungiant vandenilio atomus. Kita dalis yra katabolizuojama oksidavimo būdu, kai prie C – 17 susidaro ketono grupė. Tokie 17 – ketosteroidai (17 –
oksosteroidai) yra kortikosteroidų ir androgenų gallutiniai skilimo produktai ir išskiriami pro inkstus su šlapimu. 17 – kortikosteroidai yra androstano dariniai.
Kepenyse galimi 17 – ketosteroidų tarpusavio virsmai. Pavyzdžiui dehidroepiandrosteronas ir androstendionas, susintetinti antinksčiuose ar lytinėse liaukose, paverčiami androsteronu ir etiocholanolonu. Jiems būdingas silpnas androgeninis poveikis, pvz., androsterono 6 kartus, o dehidroepiandrosterono 15 kartų androgeninės savybės silpnesnės nei testosterono.
Tikrasis 17 – ketosteroidų biosintezės substratas antinksčiuose, sėklidėse ir kiaušidėse yra 17α – hidroksiprogesteronas (Pvz. 9). Tolesnis šių junginių šoninės grandinės redukavimas vyksta katalizuojant desmolazei, kuri aktyvi ne tik antinksčiuoseir lytinėse liaukose, bet ir placentoje, kepenyse, inkstuose.
17 – ketosteroidai kepenyse jungiasi su UDP gliukurono rūgštimi ir fosfoadenozilsulfatu ir išskiriami su šlapimu porinių junginių pavidalu.
Moterys su šlapimu išskiria 17 – 52 mmol/24 val. (5 -15 mg/24 val.), o vyrai – 25 – 88 mmol/24 val. (7 – 25 mg/24 val.) 17 – ketosteroidų.
17 – ketosteroidų kiekio šlapime nustaymas padeda atskirti sėklidžių ir antinksčių žievės navikus. Sergant sėklidžių jungiamojo audinio naviku, jų sekrecija padidėja, o kitų ląstelių naviku metu yra normali. Labai 17 –
ketosteroidų sekrecija padidėja, susirgus antinksčių žievės navikais (pasiekia 600mg/24 val.).
Sergant Adisono liga, vyrų šlapime 17 – ketosteroidų sekrecija sumažėja iki 1 – 4 mg/24 val., o moterų šlapime jų visai neberandama. Tai parodo, kad 17 – ketosteroidai susidaro ne tik kortikosteroidų, bet ir iš vyriškųjų lytinių hormonų.
Pvz. 9 17 – ketosteroidų susidarymas iš steroidinių hormonų antinksčių žievėje
Pregnenolonas
Progesteronas
17α – hidroksipregnenolonas
17α – hidroksiprogesteronas
Kortizolis ir jo katabolizmo produktai sudaro apie 80 proc. kraujo plazmos 17 – hidroksikortikoidų, o likusius 20 proc. sudaro kortizonas ir
11 – deoksikortizolis. Apie 50 proc. kraujo plazmoje esančio kortizolio, kortizono ir 11 – deoksikortizolio yra redukuotų dihidro- ir tetrahidrodarinių pavidalu. Jie susidaro, redukuojant A ciklo dvigubąsias jungtis ir ketono grupę (C – 3), katalizuojant dehidrogenazėms (kofermentas
NADPH).
Didesnė jų dalis papildomai modifikuojama, sudarant gliukuronidus ir sulfatus (Pvz. 10). Dėl šių modifikacijų, kurios vyksta kepenyse, lipofilinės steroidų molekulės tampa tirpios ir gali būti išskiriamos.
Didesnė dalis konjuguotų steroidų su tulžimi patenka į žarnyną, kur vėl įsiurbiami, ir patenka į žarnyno ir kepenų kraujotaką. Apie 70 proc.
konjuguotų steroidų išskiriama su šlapimu, 20 proc. – su išmatomis, o likusieji – per odą.
Aldosteroną greitai kepenys pašalina iš kraujo, nes jis neturi pernašos baltymų. Ten jis paverčiamas tetrahidroaldosterono – 3 – gliukuronidu ir išskiriamas su šlapimu.
Dehidroepiandrosterono sulfatas, androstendionas ir jo metabolitai iš organizmo išskiriami 17 – ketosteroidų pavidalu.(Pvz.10). Antinksčių testosteronas nepriskiriamas prie 17 – ketosteroidų, bet kepenyse jis paverčiamas androsteronu ir etiocholanolonu, kurie yra 17 – ketosteroidai.
Hipofunkcija. Esant antinksčių žievės pirminiam nepakankamumui –
hipokorticizmui, susergama Adisono liga (bronzine liga), kurois metu sumažėja gliuko- ir mineralkortikoidų biosintezė. Esant nepakankamam gliukoneogenezės intensyvumui, sumažėja glikogeno atsargos, atsiranda hipoglikemija, hipotenzija, sulėtėja baltymų biosintezė kepenyse, sumažėja šlapalo išsiskyrimas. Organizmas netenka natrio jonų ir vandens, pažeidžiama elektrolitų pusiausvyra, didėjant kalio koncentracijai, sutrikdomas ląstelių metabolizmas. Sustiprėjusi odos ir gleivinių pigmentacija yra susijusi su stipria melanino biosinteze dėl dihidroksifenilalanino oksidazės aktyvumo ir melenotropino sekrecijos padidėjimo. Organizmas tampa neatsparus stresams ir kitiems žalingiems veiksniams (infekcijoms, cheminiam poveikiui ir kt.).
Antrinis antinksčių žievės nepakankamumas atsiranda dėl AKTH
(kortikotropino) stokos, dėl antinksčių navikų, infarktų ar infekcinio proceso. Reiškiniai panašūs kaip ir pirminio antinksčių nepakankamumo atveju, bet nėra hiperpigmentacijos. Sumažėja kraujospūdis, jaučiamas silpnumas.
Hiperfunkcija. Padidėjusi aldosterono sekrecija (dėl antinksčių navikų)
gali sukelti pirminį hiperaldosteronizmą – Kono sindromą, kuriam būdingas natrio koncentracijos kraujyje padidėjimas, o kalio sumažėjimas, hipertenzija, alkalozė, sumažėjusi renino ir angiotenzino II sekrecija.
Kai vartojami gydymui gliukokortikoidai, sutrikus AKTH sekrecijos reguliavimui (hipofizės adenomos), pažeidžiamas kortikoliberino, AKTH ir kortizolio sekrecijos paros ritmas, susergama Kušingo sindromu. Padidėjusi ilgalaikė kortizolio koncentracija kraujyje, vėliau prisidėjusi kitų kortikosteroidų hipersekrecija ir suformuoja hiperkorticizmo simptomų kompleksą, kuriam būdingas baltymų skilimo greitėjimas, hiperglikemija, gliukozės netoleravimas, intensyvesnė gliukoneogenezė. Atrofuojasi viršutinių ir apatinių galūnių raumenys, oda suplonėja, tampa sausa, sutrinka kolageno biosintezė, paryškėja kapiliarai, įgyja marmuro atspalvį.
Veido, kaklo ir liemens srutyse kaupiasi riebalai, formuojasi strijos.
Padidėjus aldosterono ir kortikosterono sekrecijai ir sutrikus renino ir angiotenzinų veiklai, atsiranda hipokalemija, hipernatremija ir hipertenzija. Dėl gliukokortikoidų hipersekrecijos atsiranda diabetas, sutrinka kalcio rezorbcija bei kalciferolio hidroksilinimas, prasideda osteoporozė, antrinė demineralizacija ir inkstų akmenligė.
Įgimta antinksčių hiperplazija. Daugelis šių sindromų pradeda formuotis embriono stadijos metu. Šiuo laikotarpiu dažniausiai per mažai susidaro krtizolio ir kortikotropino, esant antinksčių hiperplazijai.
Antras šios patologijos bruožas – androgenų hiperprodukcija. Susiformuoja adrenogenitalinis sindromas, kuriam būdingas kūno augimas, virilizacija ir sutrikęs išorinių lyties organų formavimąsis. Kiti simptomai priklauso nuo aldosterono koncentracijos, kuri gali būti padidėjusi arba sumažėjusi.
Dažniausiai atsiranda hipertenzija ir netenkama druskų.
Dažniausiai antinksčių hiperplazija (apie 90 proc.) susijusi su 21 –
hidroksilazės nepakankamu aktyvumu. Rečiau būna 11 – β hidroksilazės nepakankamas aktyvumas.
Tik retais atvejais būna kitų fermentų: 17 – α hidroksilazės, 3β –
hidroksisteroido dehidrogenazės, nepakankamas aktyvumas. Dėl 18 –
hidroksilazės ir 18 – dehidrogenazės stokos sutrinka tik aldosterono biosintezė, nesukelianti antinksčių hiperplazijos. Trūkstant cholesterolio, slopinama visų steroidų biosintezė, todėl toks kūdikis negali gyventi.
Pvz. 10 Steroidų sulfatai ir gliukuronidai
Dehidroepiandrosteronas
NAD(P)H
dehidrogenazė
UDP
– gliukuronatas
Ciklopentanas
Perhidrofenantrenas
Dekalinas
CH3
21CH3
27CH3
AKTH
Recep-torius
Fosfolipidai
Adenilatciklazė
Ca2+
Cholesterolio esteriai
Lizosoma
Cholesterolis
ATP
cAmp
Cholesterolis
Proteinkinazė
Glikogenolizė
NADPH
Esterazė
Cholesterolio esteriai
Cholesterolio biosintezė
HMG-CoA reduktazė
Cit.
P450
O2
Cholesterolis
Pregnenolonas
NADP+
NADPH
Membrana Ląstelė Cholesterolio šaltiniai
Mitochondrija
NADPH+H++O2
NADP++H2O
NADPH+H++O2
NADP++H2O
NADPH+H++O2
NADP++H2O
Cit.
P450
Cit.
P450
Cit.
P450
Membrana
Pregnenolonas
Izokaprono aldehidas
Pregnenolonas
20α,22-dihidroksicholesterolis
20α-hidroksicholesterolis
Cholesterolis
SRB
MATRIKSAS
17α-hidroksilazė
C17-20-liazė
3β-OH-SD
Δ4,5-izomerazė
17α-hidroksilazė
3β-OH-SD
Δ4,5-izomerazė
17α-hidroksilazė
21β-hidroksilazė
21β-hidroksilazė
Testosteronas
Estradiolis
11β-hidroksilazė
11β-hidroksilazė
18-hidrokislazė
18-hidroksidehidrogenazė
3β-OH-SD
Δ4,5-izomerazė
Cholesterolis
Androstendionas
Adrenosteronas
Dehidroepiandrosteronas
11β – hidroksiandrostendionas
Dehidroepiandrosterono sulfatas