Antinksčiai yra poriniai virš inkstų esantys organai, sveriantys apie 4gramus. Juos sudaro žievinė ir šerdinė dalys. Žievės pagrindą sudaroląstelės, kurių citoplazmoje yra lipoidinių grūdelių. Šerdinėje dalyje yrachromafininių ląstelių, kurių gali būti ir kitose organizmo vietose. Taisudaro chromafininę sistemą. Antinksčių žievė susiformavo iš mezoderminio liaukinio audinio, o šerdinėdalis, kaip ir simpatinė nervų sistema – iš ektoderminių ląstelių.Antinksčių dalys sintetina ir išskiria įvairius hormonus ir katecholaminus.
Struktūra. Antinksčių žievė sudaryta iš trijų ląstelių sričių:paviršinės, arba kamuolinės (15%), vidurinės, arba pluoštinės (78%), irvidinės, arba tinklinės (7%). Nors antinksčių žievė sintetina daug įvairiųsteroidų, kurių kristalinių formų yra išskirta daugiau kaip 50, bet tiknedaugeliui jų būdingas biologinis aktyvumas. Atsižvelgiant į savybes irvyraujantį aktyvumą, skiriamos trys steroidų klasės: gliukokartikoidai,mineralkortikoidai ir lytiai hormonai. Antinksčių žievės hormonai yra ciklinės struktūros junginiai, kuriųpagrindas – steranas (ciklopentanperhidrofenantrenas). Šią struktūrą sudarotrys kondensuotieji cikloheksano (A, B, C) ir vienas D ciklopentano ciklai:
[pic]
Stearanas (ciklopentanperhidrofenantrenas)
Steranas turi šešis kampinius asimetrinius anglies atomus, todėl galiturėti 26=64 stereoizomerus. Įtraukiant į sterano strukūrą papildomuspakaitus, galimų stereoizomerų skaičius dar padidėja. A ir B, B ir C, C ir D sandūra gali būti cis- arba trans- formos.Gamtiniuose steroiduose tarp ciklų B ir C visada yra trans- sandūra. CiklaiA ir B gali turėti tiek trans-, tiek ir cis- sandūrą. Erdvėje šešianariaiciklai įgyja stabilesnę kėdės transformaciją. Vandenilio atomų ir pakaitųpadėtis apačioje ar virš ciklo plokštumos žymima atitinkamai α ar β. Pvz.2 Pvz. 2 Steroidų erdvinė struktūraSteroidai yra skirstomi, atsižvelgiant į angliavandenilio radikalo ilgįprie C-17 (1 lentelė). Steroidinių hormonų pavadinimai priklauso nuo –CH3
grupių skaičiaus. Jei yra viena –CH3 grupė, vadinami estranu (18C), jei dvi– androstanu (19C), o jei abi metilo grupės ir dvianglis fragmentas prie C– 17 – pregnanu (21C). Tam tikrų steroidų įprastiniai ir cheminiaipavadinimai nurodyti 2 lentelėje.1 lentelė. Steroidų klasifikacija, atsižvelgiant į angliavandenilioradikalo ilgį prie C17
|Radikalas |Anglies|Angliavandenili|Steroidų grupė || |atomų |o skeleto | || |skaičiu|pavadinimas | || |s | | || |radikal| | || |e | | ||H |0 |Androstanas |Vyriškieji lytiniai|| | | |hormonai ||H (nėra prie C – 19) |0 |Estranas |Moteriškieji || | | |lytiniai hormonai ||- 20CH2 – 21CH3 |2 |Pregnanas |Gestagenai ir || | | |antinksčių žievės || | | |hormonai || |5 |Cholanas |Tulžies rūgštys ||-20CH – 22CH2 – 23CH2 – 24CH3 | | | || |8 |Cholestanas |Sterinai ||-20CH – 22,23,24(CH2)3 – 25CH – | | | ||26CH3 | | | |
2 lentelė. Tam tikrų steroidų įprastiniai ir cheminiai pavadinimai
|Įprastinis pavadinimas |Cheminis pavadinimas ||Androstano dariniai ||Androstendionas |4-androsten-3,17-dionas ||Dehidroepiandrosteronas |3β-hidroksi-5-androsten-17-onas ||(DEA) |3α-hidroksi-5β-androstan-17-onas ||Etiocholanolonas |17β-hidroksi-4-androsten-3-onas ||Testosteronas | ||Estrano dariniai ||Estradiolis |1,3,5(10)-estratrien-3,17β-diolis ||Estriolis |1,3,5(10)-estratrien-3,16α17β-triolis ||Estronas |3-hidroksi-1,3,5(10)-estratrien-17-onas ||Pregnano dariniai ||Aldosteronas |11β,21-dihidroksi-3,20-diokso-4-pregnen-18-alis ||Kortikosteronas |11β,21-dihidroksi-4-pregnen-3,20-dionas ||Kortizolis |11β,17α,21-trihidroksi-4-pregnen-3,20-dionas ||Kortizonas |17α,21-dihidroksi-4-pregnen-3,11,20-trionas ||11-deoksikortikosteronas |21-hidroksi-4-pregnen-3,20-dionas ||(DOK) |17,21-dihidroksi-4-pregnen-3,20-dionas ||11-deoksikortizolis |9α-fluor-11β,17α,21-trihidroksipregnan-1,4-dien3,20-dio||Deksametazonas |nas ||9α-fluorkortizolis |9α-fluor-16α-metil-11β,17α,21-trihidroksipregnan-4-en-3||Prednizolonas |,20-dionas ||Prednizonas |11β,17α,21-trihidroksipregnan-1,4-dien-3,20-dionas ||Pregnandiolis |17α,21-dihidroksipregnan-1,4-dien-3,11,20-trionas ||Pregnantriolis |5β-pregnan-3α,20α-diolis ||Pregnenolonas |5β-pregnan-3α,17α,20α-triolis ||Progesteronas |3β-hidroksi-5-pregnen-20-onas || |4-pregnen-3,20-dionas ||Cholestano dariniai ||Cholesterolis |5-cholesten-3β-olis |
Gliukokortikoidai ir mineralkortikodai yra pregnano, androgenai –androstano, o estrogenai – estrano dariniai:
Pregnanas Androstanas Estranas
Antinksčių žievės hormonams nebūdingas absoliutus veikimo savitumas,pvz., gliukokortikoidai veikia kaip silpni mineralkartikoidai,mineralkartikoidams būdingas tam tikras gliukokartikoidinis aktyvumas. Jieveikia per plazmos ar branduolių receptorius. Po to šie receptoriaus –hormono kompleksai jungiasi su specialiomis DNR sritimis ir reguoliuojagenų ekspresiją. Kinta tam tikrų baltymų sintezės greitis bei metaboliniaiprocesai ląstelėse. Antinksčių žievės hormonai vykdo svarbias, dažnai suorganizmo gyvybe susijusias funkcijas.
Gliukokartikoidai – steroidai, kurių struktūroje yra 21 anglies atomas.Nors jiems būdingas įvairus biologinis poveikis, bet svarbiausias –gliukoneogenezės skatinimas. Pagrindinis žmogaus kartikoidas yrakortizolis, sintetinamaspluoštinės srities ląastelėse.Kortikosteronassintetinamas pluoštinių ir tinklinių ląastelių srityse:Kortizolis KortizonasKortikosteronas 11-deoksikortizolis(hidrokortizonas)
Mineralkartikoidai taip pat yra C-21 steroidai. Aktyviausias šios klasėshormonas yra aldoteronas, kuris susidaro tik kamuolinių ląstelių srityje.Jis skatina Na+ sulaikymą, o K+ ir H+ išskyrimą pro inkstus su šlapimu.
Aldosteronas
Pluoštinės ir tinklinės antinksčių žievės srities ląstelėse susidaroandrogenų pirmtakas dehidroepiandrosteronas ir silpnas androgenas –androsteronas. Aktyvesni androgenai susidaro ne antinksčių žievėje, operiferiniuose audiniuose. Esant steroidogenazės fermentų nepakankamamaktyvumui, jie yra androgenų patologinis šaltinis. Normaliai antinksčių žievėje susidaro nedideli estrogenų kiekiai.Sergant tam tikrais antinksčių navikais, jų biosintezė gali sustiprėti.Po menopauzės pagrindiniai pirmtakai tampa antinksčių žievės androgenai:
Dehidroepiandrosteronas Δ4-androsten-3,17-dionas
Steroidų apykaita. Žmogaus antinksčių žievė išskiria per parą 10-30 mgkortizolio, 2 – 4 mg kortikosterono ir apie 300 – 400 µg aldosterono.Antinksčių žievės steroidiniai hormonai sintetinami iš cholesterolio,kurio daugiausia patenka iš kraujo, bet nedidelis jų kiekis sintetinamasvietoje iš acetil –CoA per tarpinius junginius mevalonatą ir skvaleną.Tik nerviniame audinyje cholesterolio yra daugiau negu antinksčiųžievėje. Didesnė antinksčiuose esančio cholesterolio dalis, esterifikuota suilgagrandėmis polinesočiomis riebalų rūgštimis, kaupiama lipidiniųlašelių citoplazmoje. Tarp žmogaus organų antinksčių žievė turidaugiausia askorbo rūgšties (400 – 500 mg/100g šviežio audinio). Skatinant antinksčius kortikotropinu (AKTH) arba cAMP, aktyvinamaesterazė, o susidaręs laisvas cholesterolis pernešamas į mitochondrijas,kur fermentas citochromas P450 atskelia šoninę grandinę, susidaropregnenolonas. Šoninės grandinės atskėlimo metu vyksta dvi hidroksilinimoreakcijos. Iš pradžių prie C22, o vėliau – prie C20. Po to atskeliama
šoninė grandinė izokaprono aldehido pavidalu ir susidaro C21 steroidas.(Pvz.3 ir pvz.4). Žinduolių organizme visi steroidiniai hormonai sintetinami išcholesterolio. Tarpinis junginys yra pregnenolonas. Šis procesas vykstaantinksčių žievės ląstelių endoplazminiame tinkle. Svarbiausiossteroidogenezei yra hidroksilazės, katalizuojančios reakcijas, kuriosedalyvauja O2 ir NADPH. Tam tikrų biosintezės etapų metu dalyvaujadehidrogenazės, izomerazė irliazė. Antinksčių žievės ląstelėms būdingas tam tikras steroidogenezėsproceso savitumas, pvz., 18-hidroksilazė ir 18-hidroksisteroidodehidrogenazė – fermentai, būtini aldosterono biosintezei, randami tikkamuolinės srities ląstelėse, todėl tik jos ir sintetiną šįmineralkortikoidą. Pvz.5 pavaizduoti trijų pagrindinių antinksčiųsteroidų klasių biosintezė.Pvz.3 Antinskčių žievės steroidinių hormonų biosintezės reguliavimas(AKTH – kortikotropinas, MTL – mažo tankio lipoproteinai, HMG – CoAhidroksimetilglutaril – CoA reduktazė)
Pvz.4 (Steroidinų hormonų pirmtako pregnenolono biosintezė)
Cholesterolis
Pvz.5. Gliukokartikoidų, mineralkartikoidų ir lytinių hormonų biosintezėantinksčių žievėje (3β-OH-SD-3β-hidroksisteroido dehidorgenazė)
Cholesterolis
Pregnenolonas 17α-hidroksipregnenolonas Dehidroepiandroosteronas
Progesteronas 17α-hidroksiprogesteronas Δ4-androsten-3,17-dionas
11-deoksikortikosteronas 11-deoksikortizolis
Kortikosteronas Kortizolis
Aldosteronas
Kortizolio biosintezė. Kortizolis sintetinamas antinksčių žievėspluoštinės srities dalies ląstelėse. Jo biosintezės metu dalyvauja tryshidroksilazės, katalizuojančios iš eilės C – 17, C – 21, ir C – 11hidroksilinimą. Pirmosios dvi reakcijos vyksta labai greitai, o C – 11hidroksilinimas – lėtai. Lygaus endoplazminio tinklo fermentas 17α –hidroksilazė gali hidroksilinti progesteroną (susidaro 17α –hidroksiprogesteronas), bet dar aktyviau ji hidroksilina pregnenoloną(susidaro 17α – hidroksipregnenolonas). Po to, katalizuojant lygausendoplazminio tinklo fermentui 21 – hidroksilazei, hidroksilinamas C – 2117 – hidroksiprogesterono molekulėje, kuris virsta 11 – deoksikortizoliu.Šis, katalizuojant mitochondrijų 11 – β hidroksilazei, paverčiamas pačiuaktyviausiu gliukokartikoidu – kortizoliu. Gliukokartikoidų biosintezėsatskiros reakcijos vyksta skirtinguose ląatelės skyriuose, t.y. vykstabiosintezės tarpinių produktų pernaša į mitochondrijas ir atgal įcitozolį. (Pvz.6)
Pvz.6. Gliukokartikoidų biosintezė tam tikruose ląstelės skyriuose:1. C20-22 liazė; 2. 3β- hidroksisteroidų dehidrogenazė ir Δ5,4 –izomerazė; 3. 17α –hidroksilazė;4. 21 – hidroksilazė 5. 11α – hidroksilazė; biosintezės produktai iš
mitochondrijų pernešami į endoplazminį tinklą ir atgal.Kortizolio biosintezę iš cholesterolio reguliuoja kortikotropinas,kurio išsiskyrimą ir proopiomelanokortino skatina kortikoliberinasgrįštamuoju neigiamu ryšiu. Kai padidėja kortizolio koncentracijakraujyje, sumažėja kortikoliberino bei kortikotropino sekrecijos.Sumažėjus laisvo kortizolio koncentracijai, skatinama kortikoliberinosekrecija iš pagumburio. Be to, kortikotropinas, skatindamascholesterolio šoninės grandinės atskėlimą antinksčiuose, didina bendrąsteroidogenezės greitį, nes aktyvinama reakcija yra ribojanti. Kortizolio sekrecija priklauso nuo kortikotropino, kurio išsiskyrimąreguliuoja kortikoliberinas, o jie tarpusavyje susiję neigiamugrįžtamuoju ryšiu. (Pvz.7) Kortizolio koncentracijos sumažėjimas žemiau normos aktyvinasistemą, ir pagumburis pradeda išskirti kortikoliberiną. Jis aktyvinakortikotropino išsiskyrimą iš pirmtako proopiomelanokortino.Kortikotropinas antinksčių žievėje greitina cholesterolio šoninėsgrandinės atskėlimą. Ši riboja steroidogenezės greitį. Kai laisvo kortizolio koncentracija kraujyje pasiekia normaliąkoncentraciją, pagumburis pradeda mažiau išskirti kortikoliberino, taisumažina kortikotropino ir atitinkamai kortizolio koncentracijas. Šismechanizmas garantuoja greitą kortizolio koncentracijos reguliavimąkraujyje. Kortikotropino poveikis antinksčių žievei gali būtitrumpalaikis, sužadinantis staigų kortikosteroidų biosintezėssuaktyvėjimą, ir lėtinis – pradeda veikti organizmo medžiagų apykaitą,augimą, ląstelių dalijimąsi. Kortikoliberino ir AKTH sekrecijai būdingas tam tikras paros ritmas,kuris garantuoja greitą kortizolio koncentracijos didėjimą užmigus irmiegant bei maksimumą pabudus. Po to iki vakaro jo koncentracija pasiekiaminimumą. Toks koncentracijos kitimo ciklas priklauso nuo šviesaus dienoslaikotarpio ir maitinimosi ciklų. Jis gali sutrikti ilgalaikių skrydžiųmetu, kai pasikeičia laiko juostos. Kortizolio sekreciją didina fiziniaiir emociniai stresai, baimė, jaudinimąsis ir skausmas.
Pvz. 7. Kortizolio boisintezės reguliavimas grįštamuoju ryšiu. (Ištisinėlinija – skatinimas, punktyrinė – slopinimas)
Aldosterono biosintezė. Pregnenolono virsmą progesteronu katalizuojadu fermentai: 3β – hidroksisteroido dehidrogenazė ir Δ5,4 – izomerazė,esantys, esantys kamuolinės (jukstglomerulinės) srities ląasteliųendoplazminiame tinkle. Hidroksilinant progesterono C – 21, susidaro aktyvus
mineralkartikoidas 11 – dehidroksikortikosteronas (DOK). Po to,katalizuojant 11 β – hidroksilazei, jis virsta kortikosteronu, kuriambūdingas gliukokartikoido ir nedidelis mineralkortikoido aktyvumas (apie5 proc. aldosterono aktyvumo). Po to, katalizuojant mitochondrijų 18α –hidroksilazei, iš kortikosterono susidaro 18 – hidroksi kortikosteronas,o iš jo, oksiduojant C – 18 alkoholinę grupę į aldehidinę, susidaroaktyviausias mineralkortikoidas aldosteronas. (Pvz. 5). Aldosterono biosintezę ir sekreciją reguliuoja renino – angiotenzinųsistema ir kalis, taip pat dalyvauja natris, kortikotropinas ir nervųsistema. Renino – angiotenzinų sistema dalyvauja, reguliuojant kraujospaudimą ir elektrolitų apykaitą. Pagrindinis jos hormonas yraoktapeptidas angiotenzinas II, susidarantis iš angiotenzinogeno. Šį αglobuliną sintetina kepenys. Jį veikia inkstų aferentinių arterioliųpakamuolinėse ląastelėse sintetinamas fermentas reninas. Dėl ypatingosvietos šios ląstelės yra labai jautrios kraujo spaudimo svyravimams beiNa+ ir K+ koncentracijų pokyčiams inkstų kanalėlių skystyje. Daugelisfiziologinių renino išskyrimo reguliatorių veikia per inkstųbaroreceptorius. Todėl, sumažėjus skysčių tūriui (dehidratacija,hipotenzija, skysčių ar kraujo netektis) arba NaCl koncentracijai,skatinamas renino išskyrimas. Be to, jo išskyrimą skatina centrinė nervųsistema ir kūno padėtis. Katalizuojnt reninui, angiotenzinogenas virsta dekapeptidu –angiotenzinu I. Gliukokortikoidai ir estrogenai aktyvinaangiotenzinogenobiosintezę kepenyse. Sukelta šių hormonų hipertenzijagali būti susijusi su padidėjusia angiotenzinogeno koncntracija kraujoplazmoje. Po to, katalizuojant dipeptidilkarboksipeptidazei (angiotenzinąkonvertuojančiam fermentui), atskeliamas dipeptidas nuo angiotenzino I C– galo, paverčiant jį angiotenzinu II. Fermentas yra glikoproteinas,aptiktas plaučiuose, endotelio ląstelėse ir kraujo plazmoje. Įvairūsnonapeptidai – angiotenzino I analogai geba slopinti angiotenzinąkonvertuojantį fermentą , todėl vartojami nuo renino priklausomaihipertenzijai gydyti. Be to, skaido ir stiprų kraujagyslių plėtiklį –bradikininą. Šis fermentas kraujospūdį didina dviem būdais. Angiotenzinas II didina kraujospūdį, sutraukdamas arterioles. Jisyra stipriausias vozoaktyvus dirgiklis. Angiotenzinas II slopina reninoišsiskyrimą iš pakamuolinių ląstelių, bet skatina aldosterono susidarymą.Korizolio sekrecijos angiotenzinas II neveikia. Tam tikrų rūšių gyvūnų organizme angiotenzinas II verčiamasheptapeptidu angiotenzinu III, atskeliant asparto rūgštį. Abuangiotenzinai aldosterono biosintezę skatina vienodai. Žmogaus kraujoplazmoje angotenzino II koncentracija yra 4 kartus didesnė neiangiotenzino III. Angiotenzinus II ir III greit iaktyvina angiotenzinazė. Angiotenzinas II susijungia su kamuolinių ląstelių receptoriais,kurių koncentracija priklauso nuo kalio jonų ir hormono. Kalio jonųpoveikis centrinis, angiotenzinui II veikiant antinksčius, nesadenilatciklazė čia nedalyvauja. Angiotenzinas II per kalcio jonus irfosfolipidų metabolitus skatina cholesteroilio virsmą pregnenolonu irkortikosterono virsmą 18 – hidroksikortikosteronu ir aldosteronu. Steroidiniai hormonai antinksčių ląstelėse nekaupiami, o išskiriamiį kraują. Kortzolio sekrecijos periodiškumą lemia kortikotropino (AKTH) parossekrecijos ritmas. Jis kraujo plazmoje yra laisvas ir sujungtas subaltymais. Pagrindinis kortizolį jungiantis baltymas yra α globulinas,vadinamas transkortinu (kortikosteroidus pernešantis baltymas). Jįsintetina kepenys (M 52 000). Transkortino biosintezę skatina estrogenai. Esant normaliai kortizolio koncentracijai kraujo plazmoje, didesnėjo dalis sujungta su transkortinu, o mažesnė – su albuminu (3 lentelė). 3 lentelė Kraujo kortikosteroidai ir jų junginiai su baltymais| Hormonas|Hormono junginys su |Bendra | Laisvo || |baltymu |kocentracija |hormono || |(%) |(nmol) |koncentracija|| | | |(nmol) || |KPB |LHPB | Alb | | ||Kortizolis | 80 | 0 | 14 | 400| 24 ||Progesteronas |86 |0 |12 |1 |0,02 ||Testosteronas |0 |60 |38 |15 |0,3 ||Aldosteronas |0 |0 |60 |0,5 |0,2 ||Dehidroepiandrost|0 |0 |90 |3900 |390 ||ero- | | | | | ||nas | | | | | |
KPB – kortizolį pernešantis baltymas (transkortinas)LHPB – lytinius hormonus pernešantis baltymasAlb – albuminas
Ryšio su baltymu striprumą lemia gliukokartikoido veikimopusperiodis. Kortizolio jis yra 1,5 val., o kortikosterono – iki 1 val.Su transkortinu jungiasi 11 – deoksikortikosteronas, kortikosteronas irprogesteronas, kurie ir konkuruoja su kortizoliu. Laisvo ir biologiškaiaktyvaus kortizolio yra apie 8 proc. Aldosteronas neturi specialaus pernašos baltymo kraujo plazmoje,bet susidaro silpnus kompleksus su albuminais (apie 60 proc.).Kortikosteronas ir 11 – deoksikotikosteronas, kuriems būdingas ir silpnasmineralkortikoidinis aktyvumas, jungiasi su transkortinu. Lytinių hormonų biosintezė. Pagrindinis androgenas ir jų pirmtakasantinksčių žievėje yra dehidroepiandrosteronas. Iš nedidelės 17 –hidroksipregnenolono dalies, katalizuojant 17,20 – liazei, atskyladvianglis šoninis fragmentas ir susidaro dehidroepiandrosteronas. Dižioji17 – hidroksipregnenolono dalis virsta gliukokortikoidais. Pažymėtina,kad 17,20 – liazės yra antinksčiuose ir gonados, jos substratas – tik 17
– hidroksijunginiai. Androgenų biosintezė labai padidėja, sutrikusgliukokortikoidų biosintezei dėl vienos iš hidroksilazių nepakankamoaktyvumo (adrenogenitalinis sindromas). Susidaręs dehidroepiandrosteronas greit modifikuojamas, prijungiantsulfatą. Apie pusę dehidroepiandrosterono sulfatų susidaro antinksčiuose,kita pusė – kepenyse. Jie yra biologiškai neaktyvūs, bet, atskilussulfatui, aktyvumas grįžta. Dehidroepiandrosteronas yra prohormonas, kuris, katalizuojant 3β –hidroksisteroido dehidrogenazei ir Δ5,4 – izomerazei, virsta daugaktyvesniu androgenu androstendionu. Nedidelis kiekis androstendionoantinksčiuose gali susidaryti iš 17α – hidroksiprogesterono,katalizuojant 17α – hidroksiprogesterono, katalizuojant 17α –hidroksilazei. Redukuojant androstendiono C – 17, susidaro nedidelis kiekisaktyviausio antinksčių androgeno – testosterono. Tačiau šiuo būduantinksčiuose susidaro tik nedidelis jo kiekis, nes intensyviausi virsmaivyksta kituose audiniuose. Antinksčių veniniame kraujyje randama nedidelė koncentracija kitųsteroidų – 11 – deoksikortikosterono, progesterono, pregnenolono irnedaug estradiolio, susidariusio aromatizuojant testosteroną. Steroidų biologinis poveikis. Išnykus antinksčių žievės funkcijai,dėl gliukokortikoidų stokos žmogus negali gyventi. Antinksčiųnepakankamumo gydymas gliukokortikoidais yra veiksmingas.Mineralkortokoidai yra mažiau veiksmingi. Gliukokortikoidų arbamineralkortikoidų perteklius arba stoka gali sukelti gilių medžiagųapykaitos sutrikimų. Gliukokortikoidų ląatelių taikinių yra kepenyse, inkstuose,limfoindiniame audinyje, jungiamajame audinyje (riebalinis audinys,kaulai), graiučių raumenyse. Jų veikimo mechanizmas atitinka steroidiniųhormonų veikimo mechanizmą. Gliukokortikoidų receptoriai (M 94 000)sudaryti iš trijų domenų: 1) hormoną jungiančio domeno(meroreceptoriaus); 2) DNR jungiančio centro ir 3) imunoreaktyviosiosdalies, kuri hormono receptoriaus kompleksą gali pasiųsti į atitinkamągenomo vietą. Gliukokortikoidų receptorius yra α ir β formų, sudarytasatitinkamai iš 777 ir 742 aminorūgščių liekanų. Vienoje ląstelėje būnanuo 5 000 iki 100 000 citoplazminių receptorių. Susiformavęs receptoriaus ir gliukokortikoido kompleksas, pakitusjo konformacijai, gali jungtis su atitinkamomis DNR sekomis. Aptiktasbaltymas, kuris, nesijungdamas su DNR, palengvina receptoriaus hormonokomplekso prisijungimą prie DNR. Kai receptoriaus hormono kompleksasįsitvirtina branduolyje, prasideda atitinkamų mRNR biosintezė. Be to,gliukokortikoidai reguliuoja branduolio transkriptų brendimą ir pernašą,pvz., α rūgščiųjų glikoproteinų, atitinkamų mRNR (augimo hormono,fosfenoilpiruvato karboksikinazės) skilimą. Hormono biologinis poveikispriklauso nuo jo koncentracijos ląstelėse. 95 proc. gliukokortikoidųaktyvumo tenka kortizoliui, nedaug – kortikosteronui. 1. Gliukokortikoidai skatina susidaryti gliukozę kepenyse:■ didina gliukoneogenezės greitį, aktyvindamifosfoenolpiruvatkarboksilazės, piruvatkarboksilazės,fosfopiruvatkarboksilazės, gliukozės – 6 – fosfatazės,fruktozodifosfatazės biosintezę kepenyse ir raumenyse;■ skatina aminorūgščių gliukoneogenezės substratų išsiskyrimą išperiferinių audinių (raumenų, limfoidinio audinio);■ didina svarbių kepenų fermentų – alaninaminotransferazės,triptofanoksigenazės ir tirozinaminotransferazės, aktyvumą, intensyvinagliukoneogenezę;■ skatina kitus hormonus aktyvinti pagrindinius metabolinius procesus,tarp jų ir gliukoneogenezę. Glliukokortikoidai slopina gliukozės vartojimą periferinuoseaudiniuose (ne kepenyse). Padidėja jos koncentracija kraujo plazmoje.Normaliai gliukozės koncentraciją sunormina insulinas. Kai insulino trūksta, gliukokortikoidai sukelia hiperglikemiją. Jeitrūksta gliukokortikoidų, mažėja gliukozės koncentracija ir gliukogenoatsargos, didėja jautrumas insulinui. Vienas iš gliukoneogenezės greitį ribojančių fermentų yrafosfoenolpiruvato karboksikinazė. Šio fermento biosintezę skatinagliukokortikoidai ir gliukagonas (per cAMP). Tačiau veikdami abu hormonaisustiprina savo poveikį. Insulinas, slopindamas fosfoenolpiruvatokarboksikinazės biosintezę, veikia stipriau nei minėti abu induktoriai,ją aktyvina. Poveikis perduodamas per genų transkripciją. 2. Gliukokortikoidai didina glikogeno atsargas kepenyse. Neaktyvi glikogensintazė b verčiama aktyvia forma a, aktyvinant fosfatazę, kuri katalizuoja fermento defosforilinimą. 3. Gliukokortikoidų perteklius skatina lipolizę galūnėse, o lipogenezę – veide ir liemens srityje. Šio fenomeno mechanizmas neaiškus. Jis siejamas su tiesioginiu steroidų poveikiu ir insulino koncentracijos didėjimu, veikiant gliukokortikoidams. Vartojant gliukokortikoidus, didėja laisvųjų riebalų rūgščiųkoncentracija kraujo plazmoje dėl tiesioginio lipolizės skatinimo. Gliukokortikoidai mažina gliukozės suvartojimą riebaliniame audinyjeir glicerolio susidarymą. Dėl sumažėjusių esterinimo galimybių daugiaulaisvųjų riebalų patenka į kraujo plazmą. Iš riebalų rūgščių susidaroketonai, prasideda ketozė. Gliukokortikordai, veikdami lipidų apykaitą,sustiprina katecholaminų ir somatropino poveikį. 4. Gliukokortikoidai veikia anaboliškai baltymų ir nukleorūgščiųapykaitą kepenyse ir kataboliškai – raumenyse, limfoidiniame audinyje,riebaliniame audinyje, odoje ir kauluose. Toks poveikis sudaro optimaliassąlygas gliukoneogenezei. Anabolinis gliukokortikoidų poveikisperduodamas per atitinkamų genų aktyvinimą ir baltymų biosintezę. 5. Gliukokortikidai reguliuoja elektrolitų ur vandens apykaitą,skatindami angiotenzinogeno ir angiotenzino II biosintezę. Didėjakraujospūdis, sulaikomas natris, didinama kalio ekskrecija,. Jieslopindami vazopresino sekreciją, reguliuoja vandens sekreciją. Be to,gliukokortikoidams būdingas tam tikras mineralkortikoidų poveikis. 6. Gliukokortikoidai reguliuoja organizmo apsaugos procesus. Didelėsgliukokortikoidų koncentracijos slopina organizmo imunoginį atsaką. Jiesukelia limfocitų irimą ir limfoidinio audinio involiuciją. Slopinaužkrūčio laiukos veiklą. Gliukokortikoidai slopina antikūnų biosintezę Blimfocituose, T limfocitų slopintojų ir pagalbininkų funkcijas,interleukinų sekreciją bei antikūnų metabolizmą. Todėl jie vartojamiautoimuninėms ligoms gydyti ir atmetimo reakcijoms, persodinus audinius,šalinti. 7, Gliukokortikoidai slopina daugelį uždegimo reakcijų, todėlvartojami kaip preparatai nuo uždegimo. Jų uždegimą slopinantis irimunosupresinis veikimas pagrįstas poveikiu transkripcijos aktyvikliu NF–kB. Šis baltymas skatina citokinų genų transkripciją ir antikūnųbiosintezę. Normaliai NF –kB yra susijungęs su baltymu 1 NF –kB, kurisslopina translokaciją per nukleoporas. Uždegimo metu naviko nekrozėsveiksnys (TNF) skatina šio inhibitoriaus atskilimą. Tada TNF patenka įbranduolį ir aktyvina citokinų biosintezę. Gliukokortikoido ir receptoriaus komplekso taikinys yra 1 NF –kBabaltymo genas. Jis, veikdamas šio baltymo biosintezę, aktyvina ją irslopina NF –kB geno transkripciją. (Pvz. 8).Pvz.8 Gliukokortikoidų slopinamasis poveikis uždegimo reakcijoms
NNF – naviko nekrozės veiksnys, REC – receptorius, NF – kB –transkripcijos aktyviklis, 1kBa – translokacijos inhibitorius, GC –gliukokortikoidas. GC skatina 1kBa, kuris jungia NF –kB, biosintezę. Tadayra sujungiamas NF –kB ir slopinama citokinų biosintezė
Gliukokortikoidai, slopindami fosfolipazės A2 inhibitorių lipokortinų– makrokortino, lipomodulino (leukocitų baltymų), renokortino (inkstųbaltymo) biosintezę, sumažina ir prostaglandinų bei leukotrienų susidarymą.Gliukokortikoidai slopina fibroplastų dalijimąsi ir augimą bei kalogeno irfibronektino biosintezę. Tai sussilpnina poodžio struktūrą, oda suplonėja,tampa lengvai pažeidžiama, pablogėja žaizdų gjimas. Raumenys, būdami gliukoneogenezės substratų – aminorūgščių šaltinis,
tampa pirmuoju gliukokortikoidų taikiniu. Jie ne tik slopina DNR, RNR, irbaltymų biosintezę, bet skatina RNR ir baltymų skilimą. Todėl vartojantiemsdideles gliukokortikoidų dozes būdinga ryški raumenų atrofija ir silpnumas. Gliukokortikoidai slopina kaulinių ląstelių dalijimąsi irkolagenizaciją, skatina paratiroidino poveikį. Labai sumažėja kaulų masė –prasideda osteoporozė. Gliukokortikoidai veikia širdies ir kraujagyslių sitemos funkcijas,palaikydami normalų kraujospūdį ir minutinį širdies tūrį. Jie neveikiatiesiogiai, bet jų reikia katecholaminų maksimaliam poveikiui. 8. Gliukokortikoidai yra būtini organizmui prisitaikyti prie streso. Streso metu pirmiausia išsisikiria katecholaminai, bet dalyvauja irgliukokortikoidai. Jie svarbūs ūminio streso metu (po chirurginiųprocedūrų, traumų). Streso metu nerviniai impulsai iš smegenų žievėspasiekia pagumburį ir skatina kortikoliberino sekreciją, o šis per hipofizędidina AKTH, β lipotropino ir β endorfino, taip pat somatotropino beiprolaktino išsiskyrimą. Kortikotropinui veikiant, antinksčių žievė didinakortizolio, kuris aktyvina streso baltymų biosintezę ir padeda organizmuiprisitaikyti prie besikeičiančių aplinkos sąlygų, sekreciją. Šiais atvejaiskortizolio sekrecija padidėja keletą kartų, bet jei tokia reakcija neryški,tai tikimybė išgyventi labai sumažėja. Tokiu atveju padeda pakaitinisgydymas mineralkortikoidais ir gliukokortikoidais. 9. Gliukokortikoidai, skatindami metalotioneino biosintezę, didinacinko kiekį hepatocituose. Mineralkortikoidai. Ląstelių taikinių yra inkstų distaliniuosekanalėliuose. Nors citoplazmoje receptorių 30 – 50 kartų daugiau, betsavitumu ir giminingumu pirmauja branduolio receptoriai. Absoliutussavitumas jiems nebūdingas, todėl prie jų gali jungtis irgliukokortikoidai. Aldosteronas aktyvesnis už 11 – deoksikortikosteroną1000 kartų. Aldosterono veikimo mechanizmas yra panašus į kitų steroidų veikimą.Citozolyje yra trys baltymų surišiklių tipai. I ir II tipo baltymaialdosteroną sujungia su dideliu, o III tipo – su mažu giminingumu. I tipasyra mineralkortikoidų receptorius, o II tipas – gliukokortikoidų, betlaikinai jungia ir aldosteroną. I tipo receptoriai labai aktyviai sujungiaaldosteroną, bet gerai sujungia ir deoksikortikosteroną su kortikosteronu.Šių hormonų koncentracija kraujyje daug didesnė negu aldosterono, todėlbuvo manyta, kad jiems susijungus su I tipo baltymais, aldosterono poveikisbus nežymus. Deoksikortikosteronas ir kortikosteronas yra sujungti sutranskortinu, o aldosteronas tokio savo pernašos baltymo neturi. Laisvoaldosterono koncentracija yra didesnė nei minėtų hormonų, ir jisnetrukdomas gali patekti į ląstelę ir susijungti su I tipo receptoriais. Susidaręs aldosterono ir receptoriaus kompleksas inkstų kanalėliųląstelių branduoliuose aktyvina atitinkamų genų transkripciją ir baltymųbei fermentų, dalyvaujančių pernešant Na+ per distalinių ir surenkamųjųkanalėlių epitelio ląstelių membranas, biosintezę. Mineralkortikoidai reguliuoja Na+, K+, Cl- ir vandens apykaitą: ■ Mineralkortikoidai (aldosteronas, 11- deoksikortikosteronas)reguliuoja Na+, Cl-, K+ ir vandens pusiausvyrą, suaktyvindamikarboanhidrazę. Jiems veikiant, susilaiko Na+, Cl- ir vanduo, o išsiskiriaK+ su šlapimu. Na+, esantys inkstų kanalėlių srityje, pasyviai patenka proNa+ kanalus, dalyvaujant Na+, K+ – ATP – azei. ■ Aldosteronas padidina Na+ kanalų skaičių viršūninėje membranoje irNa+ koncentraciją inkstų distalinių ir surenkamųjų kanalėlių ląstelėse. Beto, aldosteronas didina mitochondrijų fermentų aktyvumą ir skatina ATP,kurios riekia pamatinės membranos Na+, K+ – siurblio veikla, biosintezę.Padidėja NADH: NAD santykis ir citratsintazės aktyvumas, skatinamaatitinkamo geno transkripcija. Taigi aldosteronas didina Na+ koncentracijąląstelėse ir aprūpina energija jo pašalinimą. ■ Aldosteronas reguliuoja fosfatidilcholino ir fosfatidiletanolaminosantykį inkstų kanalėlių epitelio membranose. Steroidų ekskrecija. Kortikosteroidų veikimo pusperiodis yra 70- 90minučių. Dalis jų yra redukuojami, nutraukiant dvigubąsias jungtis irprijungiant vandenilio atomus. Kita dalis yra katabolizuojama oksidavimobūdu, kai prie C – 17 susidaro ketono grupė. Tokie 17 – ketosteroidai (17 –oksosteroidai) yra kortikosteroidų ir androgenų gallutiniai skilimoproduktai ir išskiriami pro inkstus su šlapimu. 17 – kortikosteroidai yraandrostano dariniai. Kepenyse galimi 17 – ketosteroidų tarpusavio virsmai. Pavyzdžiuidehidroepiandrosteronas ir androstendionas, susintetinti antinksčiuose arlytinėse liaukose, paverčiami androsteronu ir etiocholanolonu. Jiemsbūdingas silpnas androgeninis poveikis, pvz., androsterono 6 kartus, odehidroepiandrosterono 15 kartų androgeninės savybės silpnesnės neitestosterono. Tikrasis 17 – ketosteroidų biosintezės substratas antinksčiuose,sėklidėse ir kiaušidėse yra 17α – hidroksiprogesteronas (Pvz. 9). Tolesnisšių junginių šoninės grandinės redukavimas vyksta katalizuojant desmolazei,kuri aktyvi ne tik antinksčiuoseir lytinėse liaukose, bet ir placentoje,kepenyse, inkstuose. 17 – ketosteroidai kepenyse jungiasi su UDP gliukurono rūgštimi irfosfoadenozilsulfatu ir išskiriami su šlapimu porinių junginių pavidalu.Moterys su šlapimu išskiria 17 – 52 mmol/24 val. (5 -15 mg/24 val.), ovyrai – 25 – 88 mmol/24 val. (7 – 25 mg/24 val.) 17 – ketosteroidų. 17 – ketosteroidų kiekio šlapime nustaymas padeda atskirti sėklidžių irantinksčių žievės navikus. Sergant sėklidžių jungiamojo audinio naviku, jųsekrecija padidėja, o kitų ląstelių naviku metu yra normali. Labai 17 –ketosteroidų sekrecija padidėja, susirgus antinksčių žievės navikais(pasiekia 600mg/24 val.). Sergant Adisono liga, vyrų šlapime 17 – ketosteroidų sekrecija sumažėjaiki 1 – 4 mg/24 val., o moterų šlapime jų visai neberandama. Tai parodo,kad 17 – ketosteroidai susidaro ne tik kortikosteroidų, bet ir iš vyriškųjųlytinių hormonų.Pvz. 9 17 – ketosteroidų susidarymas iš steroidinių hormonų antinksčiųžievėje
Pregnenolonas Progesteronas
17α – hidroksipregnenolonas17α – hidroksiprogesteronas
Kortizolis ir jo katabolizmo produktai sudaro apie 80 proc. kraujoplazmos 17 – hidroksikortikoidų, o likusius 20 proc. sudaro kortizonas ir11 – deoksikortizolis. Apie 50 proc. kraujo plazmoje esančio kortizolio,kortizono ir 11 – deoksikortizolio yra redukuotų dihidro- irtetrahidrodarinių pavidalu. Jie susidaro, redukuojant A ciklo dvigubąsiasjungtis ir ketono grupę (C – 3), katalizuojant dehidrogenazėms (kofermentasNADPH). Didesnė jų dalis papildomai modifikuojama, sudarant gliukuronidus irsulfatus (Pvz. 10). Dėl šių modifikacijų, kurios vyksta kepenyse,lipofilinės steroidų molekulės tampa tirpios ir gali būti išskiriamos.Didesnė dalis konjuguotų steroidų su tulžimi patenka į žarnyną, kur vėlįsiurbiami, ir patenka į žarnyno ir kepenų kraujotaką. Apie 70 proc.konjuguotų steroidų išskiriama su šlapimu, 20 proc. – su išmatomis, olikusieji – per odą. Aldosteroną greitai kepenys pašalina iš kraujo, nes jis neturi pernašos
baltymų. Ten jis paverčiamas tetrahidroaldosterono – 3 – gliukuronidu irišskiriamas su šlapimu. Dehidroepiandrosterono sulfatas, androstendionas ir jo metabolitai išorganizmo išskiriami 17 – ketosteroidų pavidalu.(Pvz.10). Antinksčiųtestosteronas nepriskiriamas prie 17 – ketosteroidų, bet kepenyse jispaverčiamas androsteronu ir etiocholanolonu, kurie yra 17 – ketosteroidai. Hipofunkcija. Esant antinksčių žievės pirminiam nepakankamumui –hipokorticizmui, susergama Adisono liga (bronzine liga), kurois metusumažėja gliuko- ir mineralkortikoidų biosintezė. Esant nepakankamamgliukoneogenezės intensyvumui, sumažėja glikogeno atsargos, atsirandahipoglikemija, hipotenzija, sulėtėja baltymų biosintezė kepenyse, sumažėjašlapalo išsiskyrimas. Organizmas netenka natrio jonų ir vandens,pažeidžiama elektrolitų pusiausvyra, didėjant kalio koncentracijai,sutrikdomas ląstelių metabolizmas. Sustiprėjusi odos ir gleiviniųpigmentacija yra susijusi su stipria melanino biosinteze dėldihidroksifenilalanino oksidazės aktyvumo ir melenotropino sekrecijospadidėjimo. Organizmas tampa neatsparus stresams ir kitiems žalingiemsveiksniams (infekcijoms, cheminiam poveikiui ir kt.). Antrinis antinksčių žievės nepakankamumas atsiranda dėl AKTH(kortikotropino) stokos, dėl antinksčių navikų, infarktų ar infekcinioproceso. Reiškiniai panašūs kaip ir pirminio antinksčių nepakankamumoatveju, bet nėra hiperpigmentacijos. Sumažėja kraujospūdis, jaučiamassilpnumas. Hiperfunkcija. Padidėjusi aldosterono sekrecija (dėl antinksčių navikų)gali sukelti pirminį hiperaldosteronizmą – Kono sindromą, kuriam būdingasnatrio koncentracijos kraujyje padidėjimas, o kalio sumažėjimas,hipertenzija, alkalozė, sumažėjusi renino ir angiotenzino II sekrecija. Kai vartojami gydymui gliukokortikoidai, sutrikus AKTH sekrecijosreguliavimui (hipofizės adenomos), pažeidžiamas kortikoliberino, AKTH irkortizolio sekrecijos paros ritmas, susergama Kušingo sindromu. Padidėjusiilgalaikė kortizolio koncentracija kraujyje, vėliau prisidėjusi kitųkortikosteroidų hipersekrecija ir suformuoja hiperkorticizmo simptomųkompleksą, kuriam būdingas baltymų skilimo greitėjimas, hiperglikemija,gliukozės netoleravimas, intensyvesnė gliukoneogenezė. Atrofuojasiviršutinių ir apatinių galūnių raumenys, oda suplonėja, tampa sausa,sutrinka kolageno biosintezė, paryškėja kapiliarai, įgyja marmuro atspalvį.Veido, kaklo ir liemens srutyse kaupiasi riebalai, formuojasi strijos.Padidėjus aldosterono ir kortikosterono sekrecijai ir sutrikus renino irangiotenzinų veiklai, atsiranda hipokalemija, hipernatremija irhipertenzija. Dėl gliukokortikoidų hipersekrecijos atsiranda diabetas,sutrinka kalcio rezorbcija bei kalciferolio hidroksilinimas, prasidedaosteoporozė, antrinė demineralizacija ir inkstų akmenligė. Įgimta antinksčių hiperplazija. Daugelis šių sindromų pradeda formuotisembriono stadijos metu. Šiuo laikotarpiu dažniausiai per mažai susidarokrtizolio ir kortikotropino, esant antinksčių hiperplazijai. Antras šios patologijos bruožas – androgenų hiperprodukcija. Susiformuojaadrenogenitalinis sindromas, kuriam būdingas kūno augimas, virilizacija irsutrikęs išorinių lyties organų formavimąsis. Kiti simptomai priklauso nuoaldosterono koncentracijos, kuri gali būti padidėjusi arba sumažėjusi.Dažniausiai atsiranda hipertenzija ir netenkama druskų. Dažniausiai antinksčių hiperplazija (apie 90 proc.) susijusi su 21 –hidroksilazės nepakankamu aktyvumu. Rečiau būna 11 – β hidroksilazėsnepakankamas aktyvumas. Tik retais atvejais būna kitų fermentų: 17 – α hidroksilazės, 3β –hidroksisteroido dehidrogenazės, nepakankamas aktyvumas. Dėl 18 –hidroksilazės ir 18 – dehidrogenazės stokos sutrinka tik aldosteronobiosintezė, nesukelianti antinksčių hiperplazijos. Trūkstant cholesterolio,slopinama visų steroidų biosintezė, todėl toks kūdikis negali gyventi.Pvz. 10 Steroidų sulfatai ir gliukuronidai
Dehidroepiandrosteronas
NAD(P)H
dehidrogenazė
UDP– gliukuronatas
———————–Ciklopentanas
Perhidrofenantrenas
Dekalinas
CH3
21CH3
27CH3
AKTH
Recep-torius
Fosfolipidai
Adenilatciklazė
Ca2+
Cholesterolio esteriai
Lizosoma
Cholesterolis
ATP
cAmp
Cholesterolis
Proteinkinazė
Glikogenolizė
NADPH
Esterazė
Cholesterolio esteriai
Cholesterolio biosintezė
HMG-CoA reduktazė
Cit. P450
O2
Cholesterolis
Pregnenolonas
NADP+
NADPH
Membrana Ląstelė Cholesterolio šaltiniaiMitochondrija
NADPH+H++O2NADP++H2O
NADPH+H++O2NADP++H2O
NADPH+H++O2NADP++H2O
Cit.P450
Cit.P450
Cit.P450
Membrana
Pregnenolonas
Izokaprono aldehidas
Pregnenolonas
20α,22-dihidroksicholesterolis
20α-hidroksicholesterolis
Cholesterolis
SRB
MATRIKSAS
17α-hidroksilazė
C17-20-liazė
3β-OH-SDΔ4,5-izomerazė
17α-hidroksilazė
3β-OH-SDΔ4,5-izomerazė
17α-hidroksilazė
21β-hidroksilazė
21β-hidroksilazė
Testosteronas
Estradiolis
11β-hidroksilazė
11β-hidroksilazė
18-hidrokislazė18-hidroksidehidrogenazė
3β-OH-SDΔ4,5-izomerazė
Cholesterolis
Androstendionas
Adrenosteronas
Dehidroepiandrosteronas
11β – hidroksiandrostendionas
Dehidroepiandrosterono sulfatas