Antinksciu zieves hormonai

Antinksčiai yra poriniai virš inkstų esantys organai, sveriantys apie 4
gramus. Juos sudaro žievinė ir šerdinė dalys. Žievės pagrindą sudaro
ląstelės, kurių citoplazmoje yra lipoidinių grūdelių. Šerdinėje dalyje yra
chromafininių ląstelių, kurių gali būti ir kitose organizmo vietose. Tai
sudaro chromafininę sistemą.

Antinksčių žievė susiformavo iš mezoderminio liaukinio audinio, o šerdinė
dalis, kaip ir simpatinė nervų sistema – iš ektoderminių ląstelių.
Antinksčių dalys sintetina ir išskiria įvairius hormonus ir katecholaminus.

Struktūra. Antinksčių žievė sudaryta iš trijų ląstelių sričių:
paviršinės, arba kamuolinės (15%), vidurinės, arba pluoštinės (78%), ir
vidinės, arba tinklinės (7%). Nors antinksčių žievė siintetina daug įvairių
steroidų, kurių kristalinių formų yra išskirta daugiau kaip 50, bet tik
nedaugeliui jų būdingas biologinis aktyvumas. Atsižvelgiant į savybes ir
vyraujantį aktyvumą, skiriamos trys steroidų klasės: gliukokartikoidai,
mineralkortikoidai ir lytiai hormonai.

Antinksčių žievės hormonai yra ciklinės struktūros junginiai, kurių
pagrindas – steranas (ciklopentanperhidrofenantrenas). Šią struktūrą sudaro
trys kondensuotieji cikloheksano (A, B, C) ir vienas D ciklopentano ciklai:

[pic]

Stearanas (ciklopentanperhidrofenantrenas)

Steranas turi šešis kampinius asimetrinius anglies atomus, todėl gali
turėti 26=64 stereoizomerus. Įtraukiant į sterano strukūrą papildomus
pakaitus, galimų stereoizomerų skaičius dar padidėja.

A ir B, B ir C, C ir D sandūra gali būti ciis- arba trans- formos.
Gamtiniuose steroiduose tarp ciklų B ir C visada yra trans- sandūra. Ciklai
A ir B gali turėti tiek trans-, tiek ir cis- sandūrą. Erdvėje šešianariai
ciklai įgyja stabilesnę kėdės transformaciją. Vandenilio atomų ir pakaitų
padėtis apačioje ar virš ciklo plokštumos žy

ymima atitinkamai α ar β. Pvz.2

Pvz. 2 Steroidų erdvinė struktūra
Steroidai yra skirstomi, atsižvelgiant į angliavandenilio radikalo ilgį
prie C-17 (1 lentelė). Steroidinių hormonų pavadinimai priklauso nuo –CH3
grupių skaičiaus. Jei yra viena –CH3 grupė, vadinami estranu (18C), jei dvi
– androstanu (19C), o jei abi metilo grupės ir dvianglis fragmentas prie C
– 17 – pregnanu (21C). Tam tikrų steroidų įprastiniai ir cheminiai
pavadinimai nurodyti 2 lentelėje.

1 lentelė. Steroidų klasifikacija, atsižvelgiant į angliavandenilio
radikalo ilgį prie C17

|Radikalas |Anglies|Angliavandenili|Steroidų grupė |
| |atomų |o skeleto | |
| |skaičiu|pavadinimas | |
| |s | | |
| |radikal| | |
| |e | | |
|H |0 |Androstanas |Vyriškieji lytiniai|
| | | |hormonai |
|H (nėra prie C – 19) |0 |Estranas |Moteriškieji |
| | | |lytiniai hormonai |
|- 20CH2 – 21CH3 |2 |Pregnanas |Gestagenai ir |
| | | |antinksčių žievės |
| | | |hormonai |
| |5 |Cholanas |Tulžies rūgštys |
|-20CH – 22CH2 – 23CH2 – 24CH3 | | | |
| |8 |Cholestanas |Sterinai |
|-20CH – 22,23,24(CH2)3 – 25CH – | | | |
|26CH3 | | | |

2 lentelė. Tam tikrų steroidų įprastiniai ir cheminiai pavadinimai

|Įprastinis pavadinimas |Cheminis pavadinimas |
|Androstano dariniai |
|Androstendionas |4-androsten-3,17-dionas |
|Dehidroepiandrosteronas |3β-hidroksi-5-androsten-17-onas |
|(DEA) |3α-hidroksi-5β-androstan-17-onas |
|Etiocholanolonas |17β-hidroksi-4-androsten-3-onas |
|Testosteronas | |
|Estrano dariniai |
|Estradiolis |1,3,5(10)-estratrien-3,17β-diolis |
|Estriolis |1,3,5(10)-estratrien-3,16α17β-triolis |
|Estronas |3-hidroksi-1,3,5(10)-estratrien-17-onas |
|Pregnano dariniai |
|Aldosteronas |11β,21-dihidroksi-3,20-diokso-4-pregnen-18-alis |
|Kortikosteronas |11β,21-dihidroksi-4-pregnen-3,20-dionas |
|Kortizolis |11β,17α,21-trihidroksi-4-pregnen-3,20-dionas |
|Kortizonas |17α,21-dihidroksi-4-pregnen-3,11,20-trionas |
|11-deoksikortikosteronas |21-hidroksi-4-pregnen-3,20-dionas |
|(DOK) |17,21-dihidroksi-4-pregnen-3,20-dionas |
|11-deoksikortizolis |9α-fluor-11β,17α,21-trihidroksipregnan-1,4-dien3,20-dio|
|Deksametazonas |nas |
|9α-fluorkortizolis |9α-fluor-16α-metil-11β,17α,21-trihidroksipregnan-4-en-3|
|Prednizolonas |,20-dionas |
|Prednizonas |11β,17α,21-trihidroksipregnan-1,4-dien-3,20-dionas |
|Pregnandiolis |17α,21-dihidroksipregnan-1,4-dien-3,11,20-trionas |
|Pregnantriolis |5β-pregnan-3α,20α-diolis |
|Pregnenolonas |5β-pregnan-3α,17α,20α-triolis |
|Progesteronas |3β-hidroksi-5-pregnen-20-onas |
| |4-pregnen-3,20-dionas |
|Cholestano dariniai |
|Cholesterolis |5-cholesten-3β-olis |

Gliukokortikoidai ir mineralkortikodai yra pregnano, androgenai –
androstano, o estrogenai – estrano dariniai:

Pregnanas Androstanas

Estranas

Antinksčių žievės hormonams nebūdingas absoliutus veikimo savitumas,
pvz., gliukokortikoidai veikia kaip silpni mineralkartikoidai,
mineralkartikoidams būdingas tam tikras gliukokartikoidinis aktyvumas. Jie
veikia per plazmos ar branduolių receptorius. Po

o to šie receptoriaus –
hormono kompleksai jungiasi su specialiomis DNR sritimis ir reguoliuoja
genų ekspresiją. Kinta tam tikrų baltymų sintezės greitis bei metaboliniai
procesai ląstelėse. Antinksčių žievės hormonai vykdo svarbias, dažnai su
organizmo gyvybe susijusias funkcijas.

Gliukokartikoidai – steroidai, kurių struktūroje yra 21 anglies atomas.
Nors jiems būdingas įvairus biologinis poveikis, bet svarbiausias –
gliukoneogenezės skatinimas. Pagrindinis žmogaus kartikoidas yra
kortizolis, sintetinamaspluoštinės srities ląastelėse.
Kortikosteronassintetinamas pluoštinių ir tinklinių ląastelių srityse:

Kortizolis Kortizonas
Kortikosteronas 11-deoksikortizolis
(hidrokortizonas)

Mineralkartikoidai taip pat yra C-21 steroidai. Aktyviausias šios klasės
hormonas yra aldoteronas, kuris susidaro tik kamuolinių ląstelių srityje.
Jis skatina Na+ sulaikymą, o K+ ir H+ išskyrimą pro inkstus su šlapimu.

Aldosteronas

Pluoštinės ir tinklinės antinksčių žievės srities ląstelėse susidaro
androgenų pirmtakas dehidroepiandrosteronas ir silpnas androgenas –
androsteronas. Aktyvesni androgenai susidaro ne antinksčių žievėje, o
periferiniuose audiniuose. Esant steroidogenazės fermentų nepakankamam
aktyvumui, jie yra androgenų patologinis šaltinis.

Normaliai antinksčių žievėje susidaro nedideli estrogenų kiekiai.
Sergant tam tikrais antinksčių navikais, jų biosintezė gali sustiprėti.
Po menopauzės pagrindiniai pirmtakai tampa antinksčių žievės androgenai:

Dehidroepiandrosteronas Δ4-
androsten-3,17-dionas

Steroidų apykaita. Žmogaus antinksčių žievė išskiria per parą 10-30 mg
kortizolio, 2 – 4 mg kortikosterono ir apie 300 – 400 µg aldosterono.
Antinksčių žievės steroidiniai hormonai sintetinami iš cholesterolio,
kurio daugiausia patenka iš kraujo, bet nedidelis jų kiekis sintetinamas
vietoje iš acetil –CoA per tarpinius junginius mevalonatą ir skvaleną.
Tik nerviniame audinyje cholesterolio yra daugiau negu antinksčių
žievėje.

Didesnė antinksčiuose esančio cholesterolio dalis, esterifikuota su
ilgagrandėmis polinesočiomis riebalų rūgštimis, kaupiama lipidinių
lašelių citoplazmoje. Tarp žm

mogaus organų antinksčių žievė turi
daugiausia askorbo rūgšties (400 – 500 mg/100g šviežio audinio).

Skatinant antinksčius kortikotropinu (AKTH) arba cAMP, aktyvinama
esterazė, o susidaręs laisvas cholesterolis pernešamas į mitochondrijas,
kur fermentas citochromas P450 atskelia šoninę grandinę, susidaro
pregnenolonas. Šoninės grandinės atskėlimo metu vyksta dvi hidroksilinimo
reakcijos. Iš pradžių prie C22, o vėliau – prie C20. Po to atskeliama
šoninė grandinė izokaprono aldehido pavidalu ir susidaro C21 steroidas.
(Pvz.3 ir pvz.4).

Žinduolių organizme visi steroidiniai hormonai sintetinami iš
cholesterolio. Tarpinis junginys yra pregnenolonas. Šis procesas vyksta
antinksčių žievės ląstelių endoplazminiame tinkle. Svarbiausios
steroidogenezei yra hidroksilazės, katalizuojančios reakcijas, kuriose
dalyvauja O2 ir NADPH. Tam tikrų biosintezės etapų metu dalyvauja
dehidrogenazės, izomerazė irliazė.

Antinksčių žievės ląstelėms būdingas tam tikras steroidogenezės
proceso savitumas, pvz., 18-hidroksilazė ir 18-hidroksisteroido
dehidrogenazė – fermentai, būtini aldosterono biosintezei, randami tik
kamuolinės srities ląstelėse, todėl tik jos ir sintetiną šį
mineralkortikoidą. Pvz.5 pavaizduoti trijų pagrindinių antinksčių
steroidų klasių biosintezė.
Pvz.3 Antinskčių žievės steroidinių hormonų biosintezės reguliavimas

(AKTH – kortikotropinas, MTL – mažo tankio lipoproteinai, HMG – CoA
hidroksimetilglutaril – CoA reduktazė)

Pvz.4 (Steroidinų hormonų pirmtako pregnenolono biosintezė)

Cholesterolis

Pvz.5. Gliukokartikoidų, mineralkartikoidų ir lytinių hormonų biosintezė
antinksčių žievėje (3β-OH-SD-3β-hidroksisteroido dehidorgenazė)

Cholesterolis

Pregnenolonas 17α-
hidroksipregnenolonas Dehidroepiandroosteronas

Progesteronas 17α-
hidroksiprogesteronas Δ4-androsten-3,17-
dionas

11-deoksikortikosteronas 11-
deoksikortizolis

Kortikosteronas

Kortizolis

Aldosteronas

Kortizolio biosintezė. Kortizolis sintetinamas antinksčių žievės
pluoštinės srities dalies ląstelėse. Jo biosintezės metu dalyvauja trys
hidroksilazės, katalizuojančios iš eilės C – 17, C – 21, ir C – 11
hidroksilinimą. Pirmosios dvi reakcijos vyksta labai greitai, o C – 11
hidroksilinimas – lėtai. Lygaus endoplazminio tinklo fermentas 17α –
hidroksilazė gali hidroksilinti progesteroną (susidaro 17α –
hidroksiprogesteronas), bet dar ak

ktyviau ji hidroksilina pregnenoloną
(susidaro 17α – hidroksipregnenolonas). Po to, katalizuojant lygaus
endoplazminio tinklo fermentui 21 – hidroksilazei, hidroksilinamas C – 21
17 – hidroksiprogesterono molekulėje, kuris virsta 11 – deoksikortizoliu.
Šis, katalizuojant mitochondrijų 11 – β hidroksilazei, paverčiamas pačiu
aktyviausiu gliukokartikoidu – kortizoliu. Gliukokartikoidų biosintezės
atskiros reakcijos vyksta skirtinguose ląatelės skyriuose, t.y. vyksta
biosintezės tarpinių produktų pernaša į mitochondrijas ir atgal į
citozolį. (Pvz.6)

Pvz.6. Gliukokartikoidų biosintezė tam tikruose ląstelės skyriuose:
1. C20-22 liazė; 2. 3β- hidroksisteroidų dehidrogenazė ir Δ5,4 –
izomerazė; 3. 17α –hidroksilazė;
4. 21 – hidroksilazė 5. 11α – hidroksilazė; biosintezės produktai iš
mitochondrijų pernešami į endoplazminį tinklą ir atgal.

Kortizolio biosintezę iš cholesterolio reguliuoja kortikotropinas,
kurio išsiskyrimą ir proopiomelanokortino skatina kortikoliberinas
grįštamuoju neigiamu ryšiu. Kai padidėja kortizolio koncentracija
kraujyje, sumažėja kortikoliberino bei kortikotropino sekrecijos.
Sumažėjus laisvo kortizolio koncentracijai, skatinama kortikoliberino
sekrecija iš pagumburio. Be to, kortikotropinas, skatindamas
cholesterolio šoninės grandinės atskėlimą antinksčiuose, didina bendrą
steroidogenezės greitį, nes aktyvinama reakcija yra ribojanti.

Kortizolio sekrecija priklauso nuo kortikotropino, kurio išsiskyrimą
reguliuoja kortikoliberinas, o jie tarpusavyje susiję neigiamu
grįžtamuoju ryšiu. (Pvz.7)

Kortizolio koncentracijos sumažėjimas žemiau normos aktyvina
sistemą, ir pagumburis pradeda išskirti kortikoliberiną. Jis aktyvina
kortikotropino išsiskyrimą iš pirmtako proopiomelanokortino.
Kortikotropinas antinksčių žievėje greitina cholesterolio šoninės
grandinės atskėlimą. Ši riboja steroidogenezės greitį.

Kai laisvo kortizolio koncentracija kraujyje pasiekia normalią
koncentraciją, pagumburis pradeda mažiau išskirti kortikoliberino, tai
sumažina kortikotropino ir atitinkamai kortizolio koncentracijas. Šis
mechanizmas garantuoja greitą kortizolio koncentracijos reguliavimą
kraujyje. Kortikotropino poveikis antinksčių žievei gali būti
trumpalaikis, sužadinantis staigų kortikosteroidų biosintezės
suaktyvėjimą, ir lėtinis – pradeda veikti organizmo medžiagų apykaitą,
augimą, ląstelių dalijimąsi.

Kortikoliberino ir AKTH sekrecijai būdingas tam tikras paros ritmas,
kuris garantuoja greitą kortizolio koncentracijos didėjimą užmigus ir
miegant bei maksimumą pabudus. Po to iki vakaro jo koncentracija pasiekia
minimumą. Toks koncentracijos kitimo ciklas priklauso nuo šviesaus dienos
laikotarpio ir maitinimosi ciklų. Jis gali sutrikti ilgalaikių skrydžių
metu, kai pasikeičia laiko juostos. Kortizolio sekreciją didina fiziniai
ir emociniai stresai, baimė, jaudinimąsis ir skausmas.

Pvz. 7. Kortizolio boisintezės reguliavimas grįštamuoju ryšiu. (Ištisinė
linija – skatinimas, punktyrinė – slopinimas)

Aldosterono biosintezė. Pregnenolono virsmą progesteronu katalizuoja
du fermentai: 3β – hidroksisteroido dehidrogenazė ir Δ5,4 – izomerazė,
esantys, esantys kamuolinės (jukstglomerulinės) srities ląastelių
endoplazminiame tinkle.

Hidroksilinant progesterono C – 21, susidaro aktyvus
mineralkartikoidas 11 – dehidroksikortikosteronas (DOK). Po to,
katalizuojant 11 β – hidroksilazei, jis virsta kortikosteronu, kuriam
būdingas gliukokartikoido ir nedidelis mineralkortikoido aktyvumas (apie
5 proc. aldosterono aktyvumo). Po to, katalizuojant mitochondrijų 18α –
hidroksilazei, iš kortikosterono susidaro 18 – hidroksi kortikosteronas,
o iš jo, oksiduojant C – 18 alkoholinę grupę į aldehidinę, susidaro
aktyviausias mineralkortikoidas aldosteronas. (Pvz. 5).

Aldosterono biosintezę ir sekreciją reguliuoja renino – angiotenzinų
sistema ir kalis, taip pat dalyvauja natris, kortikotropinas ir nervų
sistema.

Renino – angiotenzinų sistema dalyvauja, reguliuojant kraujo
spaudimą ir elektrolitų apykaitą. Pagrindinis jos hormonas yra
oktapeptidas angiotenzinas II, susidarantis iš angiotenzinogeno. Šį α
globuliną sintetina kepenys. Jį veikia inkstų aferentinių arteriolių
pakamuolinėse ląastelėse sintetinamas fermentas reninas. Dėl ypatingos
vietos šios ląstelės yra labai jautrios kraujo spaudimo svyravimams bei
Na+ ir K+ koncentracijų pokyčiams inkstų kanalėlių skystyje. Daugelis
fiziologinių renino išskyrimo reguliatorių veikia per inkstų
baroreceptorius. Todėl, sumažėjus skysčių tūriui (dehidratacija,
hipotenzija, skysčių ar kraujo netektis) arba NaCl koncentracijai,
skatinamas renino išskyrimas. Be to, jo išskyrimą skatina centrinė nervų
sistema ir kūno padėtis.

Katalizuojnt reninui, angiotenzinogenas virsta dekapeptidu –
angiotenzinu I. Gliukokortikoidai ir estrogenai aktyvina
angiotenzinogenobiosintezę kepenyse. Sukelta šių hormonų hipertenzija
gali būti susijusi su padidėjusia angiotenzinogeno koncntracija kraujo
plazmoje.

Po to, katalizuojant dipeptidilkarboksipeptidazei (angiotenziną
konvertuojančiam fermentui), atskeliamas dipeptidas nuo angiotenzino I C
– galo, paverčiant jį angiotenzinu II. Fermentas yra glikoproteinas,
aptiktas plaučiuose, endotelio ląstelėse ir kraujo plazmoje. Įvairūs
nonapeptidai – angiotenzino I analogai geba slopinti angiotenziną
konvertuojantį fermentą , todėl vartojami nuo renino priklausomai
hipertenzijai gydyti. Be to, skaido ir stiprų kraujagyslių plėtiklį –
bradikininą. Šis fermentas kraujospūdį didina dviem būdais.

Angiotenzinas II didina kraujospūdį, sutraukdamas arterioles. Jis
yra stipriausias vozoaktyvus dirgiklis. Angiotenzinas II slopina renino
išsiskyrimą iš pakamuolinių ląstelių, bet skatina aldosterono susidarymą.
Korizolio sekrecijos angiotenzinas II neveikia.

Tam tikrų rūšių gyvūnų organizme angiotenzinas II verčiamas
heptapeptidu angiotenzinu III, atskeliant asparto rūgštį. Abu
angiotenzinai aldosterono biosintezę skatina vienodai. Žmogaus kraujo
plazmoje angotenzino II koncentracija yra 4 kartus didesnė nei
angiotenzino III. Angiotenzinus II ir III greit iaktyvina angiotenzinazė.

Angiotenzinas II susijungia su kamuolinių ląstelių receptoriais,
kurių koncentracija priklauso nuo kalio jonų ir hormono. Kalio jonų
poveikis centrinis, angiotenzinui II veikiant antinksčius, nes
adenilatciklazė čia nedalyvauja. Angiotenzinas II per kalcio jonus ir
fosfolipidų metabolitus skatina cholesteroilio virsmą pregnenolonu ir
kortikosterono virsmą 18 – hidroksikortikosteronu ir aldosteronu.

Steroidiniai hormonai antinksčių ląstelėse nekaupiami, o išskiriami
į kraują.

Kortzolio sekrecijos periodiškumą lemia kortikotropino (AKTH) paros
sekrecijos ritmas. Jis kraujo plazmoje yra laisvas ir sujungtas su
baltymais. Pagrindinis kortizolį jungiantis baltymas yra α globulinas,
vadinamas transkortinu (kortikosteroidus pernešantis baltymas). Jį
sintetina kepenys (M 52 000). Transkortino biosintezę skatina estrogenai.

Esant normaliai kortizolio koncentracijai kraujo plazmoje, didesnė
jo dalis sujungta su transkortinu, o mažesnė – su albuminu (3 lentelė).

3 lentelė Kraujo kortikosteroidai ir jų junginiai su baltymais

| Hormonas|Hormono junginys su |Bendra | Laisvo |
| |baltymu |kocentracija |hormono |
| |(%) |(nmol) |koncentracija|
| | | |(nmol) |
| |KPB |LHPB | Alb | | |
|Kortizolis | 80 | 0 | 14 | 400| 24 |
|Progesteronas |86 |0 |12 |1 |0,02 |
|Testosteronas |0 |60 |38 |15 |0,3 |
|Aldosteronas |0 |0 |60 |0,5 |0,2 |
|Dehidroepiandrost|0 |0 |90 |3900 |390 |
|ero- | | | | | |
|nas | | | | | |

KPB – kortizolį pernešantis baltymas (transkortinas)
LHPB – lytinius hormonus pernešantis baltymas
Alb – albuminas

Ryšio su baltymu striprumą lemia gliukokartikoido veikimo
pusperiodis. Kortizolio jis yra 1,5 val., o kortikosterono – iki 1 val.
Su transkortinu jungiasi 11 – deoksikortikosteronas, kortikosteronas ir
progesteronas, kurie ir konkuruoja su kortizoliu. Laisvo ir biologiškai
aktyvaus kortizolio yra apie 8 proc.

Aldosteronas neturi specialaus pernašos baltymo kraujo plazmoje,
bet susidaro silpnus kompleksus su albuminais (apie 60 proc.).
Kortikosteronas ir 11 – deoksikotikosteronas, kuriems būdingas ir silpnas
mineralkortikoidinis aktyvumas, jungiasi su transkortinu.

Lytinių hormonų biosintezė. Pagrindinis androgenas ir jų pirmtakas
antinksčių žievėje yra dehidroepiandrosteronas. Iš nedidelės 17 –
hidroksipregnenolono dalies, katalizuojant 17,20 – liazei, atskyla
dvianglis šoninis fragmentas ir susidaro dehidroepiandrosteronas. Dižioji
17 – hidroksipregnenolono dalis virsta gliukokortikoidais. Pažymėtina,
kad 17,20 – liazės yra antinksčiuose ir gonados, jos substratas – tik 17
– hidroksijunginiai. Androgenų biosintezė labai padidėja, sutrikus
gliukokortikoidų biosintezei dėl vienos iš hidroksilazių nepakankamo
aktyvumo (adrenogenitalinis sindromas).

Susidaręs dehidroepiandrosteronas greit modifikuojamas, prijungiant
sulfatą. Apie pusę dehidroepiandrosterono sulfatų susidaro antinksčiuose,
kita pusė – kepenyse. Jie yra biologiškai neaktyvūs, bet, atskilus
sulfatui, aktyvumas grįžta.

Dehidroepiandrosteronas yra prohormonas, kuris, katalizuojant 3β –
hidroksisteroido dehidrogenazei ir Δ5,4 – izomerazei, virsta daug
aktyvesniu androgenu androstendionu. Nedidelis kiekis androstendiono
antinksčiuose gali susidaryti iš 17α – hidroksiprogesterono,
katalizuojant 17α – hidroksiprogesterono, katalizuojant 17α –
hidroksilazei.

Redukuojant androstendiono C – 17, susidaro nedidelis kiekis
aktyviausio antinksčių androgeno – testosterono. Tačiau šiuo būdu
antinksčiuose susidaro tik nedidelis jo kiekis, nes intensyviausi virsmai
vyksta kituose audiniuose.

Antinksčių veniniame kraujyje randama nedidelė koncentracija kitų
steroidų – 11 – deoksikortikosterono, progesterono, pregnenolono ir
nedaug estradiolio, susidariusio aromatizuojant testosteroną.

Steroidų biologinis poveikis. Išnykus antinksčių žievės funkcijai,
dėl gliukokortikoidų stokos žmogus negali gyventi. Antinksčių
nepakankamumo gydymas gliukokortikoidais yra veiksmingas.
Mineralkortokoidai yra mažiau veiksmingi. Gliukokortikoidų arba
mineralkortikoidų perteklius arba stoka gali sukelti gilių medžiagų
apykaitos sutrikimų.

Gliukokortikoidų ląatelių taikinių yra kepenyse, inkstuose,
limfoindiniame audinyje, jungiamajame audinyje (riebalinis audinys,
kaulai), graiučių raumenyse. Jų veikimo mechanizmas atitinka steroidinių
hormonų veikimo mechanizmą. Gliukokortikoidų receptoriai (M 94 000)
sudaryti iš trijų domenų: 1) hormoną jungiančio domeno
(meroreceptoriaus); 2) DNR jungiančio centro ir 3) imunoreaktyviosios
dalies, kuri hormono receptoriaus kompleksą gali pasiųsti į atitinkamą
genomo vietą. Gliukokortikoidų receptorius yra α ir β formų, sudarytas
atitinkamai iš 777 ir 742 aminorūgščių liekanų. Vienoje ląstelėje būna
nuo 5 000 iki 100 000 citoplazminių receptorių.

Susiformavęs receptoriaus ir gliukokortikoido kompleksas, pakitus
jo konformacijai, gali jungtis su atitinkamomis DNR sekomis. Aptiktas
baltymas, kuris, nesijungdamas su DNR, palengvina receptoriaus hormono
komplekso prisijungimą prie DNR. Kai receptoriaus hormono kompleksas
įsitvirtina branduolyje, prasideda atitinkamų mRNR biosintezė. Be to,
gliukokortikoidai reguliuoja branduolio transkriptų brendimą ir pernašą,
pvz., α rūgščiųjų glikoproteinų, atitinkamų mRNR (augimo hormono,
fosfenoilpiruvato karboksikinazės) skilimą. Hormono biologinis poveikis
priklauso nuo jo koncentracijos ląstelėse. 95 proc. gliukokortikoidų
aktyvumo tenka kortizoliui, nedaug – kortikosteronui.

1. Gliukokortikoidai skatina susidaryti gliukozę kepenyse:
■ didina gliukoneogenezės greitį, aktyvindami
fosfoenolpiruvatkarboksilazės, piruvatkarboksilazės,
fosfopiruvatkarboksilazės, gliukozės – 6 – fosfatazės,
fruktozodifosfatazės biosintezę kepenyse ir raumenyse;
■ skatina aminorūgščių gliukoneogenezės substratų išsiskyrimą iš
periferinių audinių (raumenų, limfoidinio audinio);
■ didina svarbių kepenų fermentų – alaninaminotransferazės,
triptofanoksigenazės ir tirozinaminotransferazės, aktyvumą, intensyvina
gliukoneogenezę;
■ skatina kitus hormonus aktyvinti pagrindinius metabolinius procesus,
tarp jų ir gliukoneogenezę.

Glliukokortikoidai slopina gliukozės vartojimą periferinuose
audiniuose (ne kepenyse). Padidėja jos koncentracija kraujo plazmoje.
Normaliai gliukozės koncentraciją sunormina insulinas.

Kai insulino trūksta, gliukokortikoidai sukelia hiperglikemiją. Jei
trūksta gliukokortikoidų, mažėja gliukozės koncentracija ir gliukogeno
atsargos, didėja jautrumas insulinui.

Vienas iš gliukoneogenezės greitį ribojančių fermentų yra
fosfoenolpiruvato karboksikinazė. Šio fermento biosintezę skatina
gliukokortikoidai ir gliukagonas (per cAMP). Tačiau veikdami abu hormonai
sustiprina savo poveikį. Insulinas, slopindamas fosfoenolpiruvato
karboksikinazės biosintezę, veikia stipriau nei minėti abu induktoriai,
ją aktyvina. Poveikis perduodamas per genų transkripciją.

2. Gliukokortikoidai didina glikogeno atsargas kepenyse. Neaktyvi

glikogensintazė b verčiama aktyvia forma a, aktyvinant fosfatazę,

kuri katalizuoja fermento defosforilinimą.

3. Gliukokortikoidų perteklius skatina lipolizę galūnėse, o lipogenezę

– veide ir liemens srityje. Šio fenomeno mechanizmas neaiškus. Jis

siejamas su tiesioginiu steroidų poveikiu ir insulino

koncentracijos didėjimu, veikiant gliukokortikoidams.

Vartojant gliukokortikoidus, didėja laisvųjų riebalų rūgščių
koncentracija kraujo plazmoje dėl tiesioginio lipolizės skatinimo.

Gliukokortikoidai mažina gliukozės suvartojimą riebaliniame audinyje
ir glicerolio susidarymą. Dėl sumažėjusių esterinimo galimybių daugiau
laisvųjų riebalų patenka į kraujo plazmą. Iš riebalų rūgščių susidaro
ketonai, prasideda ketozė. Gliukokortikordai, veikdami lipidų apykaitą,
sustiprina katecholaminų ir somatropino poveikį.

4. Gliukokortikoidai veikia anaboliškai baltymų ir nukleorūgščių
apykaitą kepenyse ir kataboliškai – raumenyse, limfoidiniame audinyje,
riebaliniame audinyje, odoje ir kauluose. Toks poveikis sudaro optimalias
sąlygas gliukoneogenezei. Anabolinis gliukokortikoidų poveikis
perduodamas per atitinkamų genų aktyvinimą ir baltymų biosintezę.

5. Gliukokortikidai reguliuoja elektrolitų ur vandens apykaitą,
skatindami angiotenzinogeno ir angiotenzino II biosintezę. Didėja
kraujospūdis, sulaikomas natris, didinama kalio ekskrecija,. Jie
slopindami vazopresino sekreciją, reguliuoja vandens sekreciją. Be to,
gliukokortikoidams būdingas tam tikras mineralkortikoidų poveikis.

6. Gliukokortikoidai reguliuoja organizmo apsaugos procesus. Didelės
gliukokortikoidų koncentracijos slopina organizmo imunoginį atsaką. Jie
sukelia limfocitų irimą ir limfoidinio audinio involiuciją. Slopina
užkrūčio laiukos veiklą. Gliukokortikoidai slopina antikūnų biosintezę B
limfocituose, T limfocitų slopintojų ir pagalbininkų funkcijas,
interleukinų sekreciją bei antikūnų metabolizmą. Todėl jie vartojami
autoimuninėms ligoms gydyti ir atmetimo reakcijoms, persodinus audinius,
šalinti.

7, Gliukokortikoidai slopina daugelį uždegimo reakcijų, todėl
vartojami kaip preparatai nuo uždegimo. Jų uždegimą slopinantis ir
imunosupresinis veikimas pagrįstas poveikiu transkripcijos aktyvikliu NF
–kB. Šis baltymas skatina citokinų genų transkripciją ir antikūnų
biosintezę. Normaliai NF –kB yra susijungęs su baltymu 1 NF –kB, kuris
slopina translokaciją per nukleoporas. Uždegimo metu naviko nekrozės
veiksnys (TNF) skatina šio inhibitoriaus atskilimą. Tada TNF patenka į
branduolį ir aktyvina citokinų biosintezę.

Gliukokortikoido ir receptoriaus komplekso taikinys yra 1 NF –kBa
baltymo genas. Jis, veikdamas šio baltymo biosintezę, aktyvina ją ir
slopina NF –kB geno transkripciją. (Pvz. 8).

Pvz.8 Gliukokortikoidų slopinamasis poveikis uždegimo reakcijoms

NNF – naviko nekrozės veiksnys, REC – receptorius, NF – kB –
transkripcijos aktyviklis, 1kBa – translokacijos inhibitorius, GC –
gliukokortikoidas. GC skatina 1kBa, kuris jungia NF –kB, biosintezę. Tada
yra sujungiamas NF –kB ir slopinama citokinų biosintezė

Gliukokortikoidai, slopindami fosfolipazės A2 inhibitorių lipokortinų
– makrokortino, lipomodulino (leukocitų baltymų), renokortino (inkstų
baltymo) biosintezę, sumažina ir prostaglandinų bei leukotrienų susidarymą.
Gliukokortikoidai slopina fibroplastų dalijimąsi ir augimą bei kalogeno ir
fibronektino biosintezę. Tai sussilpnina poodžio struktūrą, oda suplonėja,
tampa lengvai pažeidžiama, pablogėja žaizdų gjimas.

Raumenys, būdami gliukoneogenezės substratų – aminorūgščių šaltinis,
tampa pirmuoju gliukokortikoidų taikiniu. Jie ne tik slopina DNR, RNR, ir
baltymų biosintezę, bet skatina RNR ir baltymų skilimą. Todėl vartojantiems
dideles gliukokortikoidų dozes būdinga ryški raumenų atrofija ir silpnumas.

Gliukokortikoidai slopina kaulinių ląstelių dalijimąsi ir
kolagenizaciją, skatina paratiroidino poveikį. Labai sumažėja kaulų masė –
prasideda osteoporozė.

Gliukokortikoidai veikia širdies ir kraujagyslių sitemos funkcijas,
palaikydami normalų kraujospūdį ir minutinį širdies tūrį. Jie neveikia
tiesiogiai, bet jų reikia katecholaminų maksimaliam poveikiui.

8. Gliukokortikoidai yra būtini organizmui prisitaikyti prie streso.

Streso metu pirmiausia išsisikiria katecholaminai, bet dalyvauja ir
gliukokortikoidai. Jie svarbūs ūminio streso metu (po chirurginių
procedūrų, traumų). Streso metu nerviniai impulsai iš smegenų žievės
pasiekia pagumburį ir skatina kortikoliberino sekreciją, o šis per hipofizę
didina AKTH, β lipotropino ir β endorfino, taip pat somatotropino bei
prolaktino išsiskyrimą. Kortikotropinui veikiant, antinksčių žievė didina
kortizolio, kuris aktyvina streso baltymų biosintezę ir padeda organizmui
prisitaikyti prie besikeičiančių aplinkos sąlygų, sekreciją. Šiais atvejais
kortizolio sekrecija padidėja keletą kartų, bet jei tokia reakcija neryški,
tai tikimybė išgyventi labai sumažėja. Tokiu atveju padeda pakaitinis
gydymas mineralkortikoidais ir gliukokortikoidais.

9. Gliukokortikoidai, skatindami metalotioneino biosintezę, didina
cinko kiekį hepatocituose.

Mineralkortikoidai. Ląstelių taikinių yra inkstų distaliniuose
kanalėliuose. Nors citoplazmoje receptorių 30 – 50 kartų daugiau, bet
savitumu ir giminingumu pirmauja branduolio receptoriai. Absoliutus
savitumas jiems nebūdingas, todėl prie jų gali jungtis ir
gliukokortikoidai. Aldosteronas aktyvesnis už 11 – deoksikortikosteroną
1000 kartų.

Aldosterono veikimo mechanizmas yra panašus į kitų steroidų veikimą.
Citozolyje yra trys baltymų surišiklių tipai. I ir II tipo baltymai
aldosteroną sujungia su dideliu, o III tipo – su mažu giminingumu. I tipas
yra mineralkortikoidų receptorius, o II tipas – gliukokortikoidų, bet
laikinai jungia ir aldosteroną. I tipo receptoriai labai aktyviai sujungia
aldosteroną, bet gerai sujungia ir deoksikortikosteroną su kortikosteronu.
Šių hormonų koncentracija kraujyje daug didesnė negu aldosterono, todėl
buvo manyta, kad jiems susijungus su I tipo baltymais, aldosterono poveikis
bus nežymus. Deoksikortikosteronas ir kortikosteronas yra sujungti su
transkortinu, o aldosteronas tokio savo pernašos baltymo neturi. Laisvo
aldosterono koncentracija yra didesnė nei minėtų hormonų, ir jis
netrukdomas gali patekti į ląstelę ir susijungti su I tipo receptoriais.

Susidaręs aldosterono ir receptoriaus kompleksas inkstų kanalėlių
ląstelių branduoliuose aktyvina atitinkamų genų transkripciją ir baltymų
bei fermentų, dalyvaujančių pernešant Na+ per distalinių ir surenkamųjų
kanalėlių epitelio ląstelių membranas, biosintezę.

Mineralkortikoidai reguliuoja Na+, K+, Cl- ir vandens apykaitą:

■ Mineralkortikoidai (aldosteronas, 11- deoksikortikosteronas)
reguliuoja Na+, Cl-, K+ ir vandens pusiausvyrą, suaktyvindami
karboanhidrazę. Jiems veikiant, susilaiko Na+, Cl- ir vanduo, o išsiskiria
K+ su šlapimu. Na+, esantys inkstų kanalėlių srityje, pasyviai patenka pro
Na+ kanalus, dalyvaujant Na+, K+ – ATP – azei.

■ Aldosteronas padidina Na+ kanalų skaičių viršūninėje membranoje ir
Na+ koncentraciją inkstų distalinių ir surenkamųjų kanalėlių ląstelėse. Be
to, aldosteronas didina mitochondrijų fermentų aktyvumą ir skatina ATP,
kurios riekia pamatinės membranos Na+, K+ – siurblio veikla, biosintezę.
Padidėja NADH: NAD santykis ir citratsintazės aktyvumas, skatinama
atitinkamo geno transkripcija. Taigi aldosteronas didina Na+ koncentraciją
ląstelėse ir aprūpina energija jo pašalinimą.

■ Aldosteronas reguliuoja fosfatidilcholino ir fosfatidiletanolamino
santykį inkstų kanalėlių epitelio membranose.

Steroidų ekskrecija. Kortikosteroidų veikimo pusperiodis yra 70- 90
minučių. Dalis jų yra redukuojami, nutraukiant dvigubąsias jungtis ir
prijungiant vandenilio atomus. Kita dalis yra katabolizuojama oksidavimo
būdu, kai prie C – 17 susidaro ketono grupė. Tokie 17 – ketosteroidai (17 –
oksosteroidai) yra kortikosteroidų ir androgenų gallutiniai skilimo
produktai ir išskiriami pro inkstus su šlapimu. 17 – kortikosteroidai yra
androstano dariniai.

Kepenyse galimi 17 – ketosteroidų tarpusavio virsmai. Pavyzdžiui
dehidroepiandrosteronas ir androstendionas, susintetinti antinksčiuose ar
lytinėse liaukose, paverčiami androsteronu ir etiocholanolonu. Jiems
būdingas silpnas androgeninis poveikis, pvz., androsterono 6 kartus, o
dehidroepiandrosterono 15 kartų androgeninės savybės silpnesnės nei
testosterono.

Tikrasis 17 – ketosteroidų biosintezės substratas antinksčiuose,
sėklidėse ir kiaušidėse yra 17α – hidroksiprogesteronas (Pvz. 9). Tolesnis
šių junginių šoninės grandinės redukavimas vyksta katalizuojant desmolazei,
kuri aktyvi ne tik antinksčiuoseir lytinėse liaukose, bet ir placentoje,
kepenyse, inkstuose.

17 – ketosteroidai kepenyse jungiasi su UDP gliukurono rūgštimi ir
fosfoadenozilsulfatu ir išskiriami su šlapimu porinių junginių pavidalu.
Moterys su šlapimu išskiria 17 – 52 mmol/24 val. (5 -15 mg/24 val.), o
vyrai – 25 – 88 mmol/24 val. (7 – 25 mg/24 val.) 17 – ketosteroidų.

17 – ketosteroidų kiekio šlapime nustaymas padeda atskirti sėklidžių ir
antinksčių žievės navikus. Sergant sėklidžių jungiamojo audinio naviku, jų
sekrecija padidėja, o kitų ląstelių naviku metu yra normali. Labai 17 –
ketosteroidų sekrecija padidėja, susirgus antinksčių žievės navikais
(pasiekia 600mg/24 val.).

Sergant Adisono liga, vyrų šlapime 17 – ketosteroidų sekrecija sumažėja
iki 1 – 4 mg/24 val., o moterų šlapime jų visai neberandama. Tai parodo,
kad 17 – ketosteroidai susidaro ne tik kortikosteroidų, bet ir iš vyriškųjų
lytinių hormonų.

Pvz. 9 17 – ketosteroidų susidarymas iš steroidinių hormonų antinksčių
žievėje

Pregnenolonas

Progesteronas

17α – hidroksipregnenolonas
17α – hidroksiprogesteronas

Kortizolis ir jo katabolizmo produktai sudaro apie 80 proc. kraujo
plazmos 17 – hidroksikortikoidų, o likusius 20 proc. sudaro kortizonas ir
11 – deoksikortizolis. Apie 50 proc. kraujo plazmoje esančio kortizolio,
kortizono ir 11 – deoksikortizolio yra redukuotų dihidro- ir
tetrahidrodarinių pavidalu. Jie susidaro, redukuojant A ciklo dvigubąsias
jungtis ir ketono grupę (C – 3), katalizuojant dehidrogenazėms (kofermentas
NADPH).

Didesnė jų dalis papildomai modifikuojama, sudarant gliukuronidus ir
sulfatus (Pvz. 10). Dėl šių modifikacijų, kurios vyksta kepenyse,
lipofilinės steroidų molekulės tampa tirpios ir gali būti išskiriamos.
Didesnė dalis konjuguotų steroidų su tulžimi patenka į žarnyną, kur vėl
įsiurbiami, ir patenka į žarnyno ir kepenų kraujotaką. Apie 70 proc.
konjuguotų steroidų išskiriama su šlapimu, 20 proc. – su išmatomis, o
likusieji – per odą.

Aldosteroną greitai kepenys pašalina iš kraujo, nes jis neturi pernašos
baltymų. Ten jis paverčiamas tetrahidroaldosterono – 3 – gliukuronidu ir
išskiriamas su šlapimu.

Dehidroepiandrosterono sulfatas, androstendionas ir jo metabolitai iš
organizmo išskiriami 17 – ketosteroidų pavidalu.(Pvz.10). Antinksčių
testosteronas nepriskiriamas prie 17 – ketosteroidų, bet kepenyse jis
paverčiamas androsteronu ir etiocholanolonu, kurie yra 17 – ketosteroidai.

Hipofunkcija. Esant antinksčių žievės pirminiam nepakankamumui –
hipokorticizmui, susergama Adisono liga (bronzine liga), kurois metu
sumažėja gliuko- ir mineralkortikoidų biosintezė. Esant nepakankamam
gliukoneogenezės intensyvumui, sumažėja glikogeno atsargos, atsiranda
hipoglikemija, hipotenzija, sulėtėja baltymų biosintezė kepenyse, sumažėja
šlapalo išsiskyrimas. Organizmas netenka natrio jonų ir vandens,
pažeidžiama elektrolitų pusiausvyra, didėjant kalio koncentracijai,
sutrikdomas ląstelių metabolizmas. Sustiprėjusi odos ir gleivinių
pigmentacija yra susijusi su stipria melanino biosinteze dėl
dihidroksifenilalanino oksidazės aktyvumo ir melenotropino sekrecijos
padidėjimo. Organizmas tampa neatsparus stresams ir kitiems žalingiems
veiksniams (infekcijoms, cheminiam poveikiui ir kt.).

Antrinis antinksčių žievės nepakankamumas atsiranda dėl AKTH
(kortikotropino) stokos, dėl antinksčių navikų, infarktų ar infekcinio
proceso. Reiškiniai panašūs kaip ir pirminio antinksčių nepakankamumo
atveju, bet nėra hiperpigmentacijos. Sumažėja kraujospūdis, jaučiamas
silpnumas.

Hiperfunkcija. Padidėjusi aldosterono sekrecija (dėl antinksčių navikų)
gali sukelti pirminį hiperaldosteronizmą – Kono sindromą, kuriam būdingas
natrio koncentracijos kraujyje padidėjimas, o kalio sumažėjimas,
hipertenzija, alkalozė, sumažėjusi renino ir angiotenzino II sekrecija.

Kai vartojami gydymui gliukokortikoidai, sutrikus AKTH sekrecijos
reguliavimui (hipofizės adenomos), pažeidžiamas kortikoliberino, AKTH ir
kortizolio sekrecijos paros ritmas, susergama Kušingo sindromu. Padidėjusi
ilgalaikė kortizolio koncentracija kraujyje, vėliau prisidėjusi kitų
kortikosteroidų hipersekrecija ir suformuoja hiperkorticizmo simptomų
kompleksą, kuriam būdingas baltymų skilimo greitėjimas, hiperglikemija,
gliukozės netoleravimas, intensyvesnė gliukoneogenezė. Atrofuojasi
viršutinių ir apatinių galūnių raumenys, oda suplonėja, tampa sausa,
sutrinka kolageno biosintezė, paryškėja kapiliarai, įgyja marmuro atspalvį.
Veido, kaklo ir liemens srutyse kaupiasi riebalai, formuojasi strijos.
Padidėjus aldosterono ir kortikosterono sekrecijai ir sutrikus renino ir
angiotenzinų veiklai, atsiranda hipokalemija, hipernatremija ir
hipertenzija. Dėl gliukokortikoidų hipersekrecijos atsiranda diabetas,
sutrinka kalcio rezorbcija bei kalciferolio hidroksilinimas, prasideda
osteoporozė, antrinė demineralizacija ir inkstų akmenligė.

Įgimta antinksčių hiperplazija. Daugelis šių sindromų pradeda formuotis
embriono stadijos metu. Šiuo laikotarpiu dažniausiai per mažai susidaro
krtizolio ir kortikotropino, esant antinksčių hiperplazijai.

Antras šios patologijos bruožas – androgenų hiperprodukcija. Susiformuoja
adrenogenitalinis sindromas, kuriam būdingas kūno augimas, virilizacija ir
sutrikęs išorinių lyties organų formavimąsis. Kiti simptomai priklauso nuo
aldosterono koncentracijos, kuri gali būti padidėjusi arba sumažėjusi.
Dažniausiai atsiranda hipertenzija ir netenkama druskų.

Dažniausiai antinksčių hiperplazija (apie 90 proc.) susijusi su 21 –
hidroksilazės nepakankamu aktyvumu. Rečiau būna 11 – β hidroksilazės
nepakankamas aktyvumas.

Tik retais atvejais būna kitų fermentų: 17 – α hidroksilazės, 3β –
hidroksisteroido dehidrogenazės, nepakankamas aktyvumas. Dėl 18 –
hidroksilazės ir 18 – dehidrogenazės stokos sutrinka tik aldosterono
biosintezė, nesukelianti antinksčių hiperplazijos. Trūkstant cholesterolio,
slopinama visų steroidų biosintezė, todėl toks kūdikis negali gyventi.

Pvz. 10 Steroidų sulfatai ir gliukuronidai

Dehidroepiandrosteronas

NAD(P)H

dehidrogenazė

UDP
– gliukuronatas

———————–
Ciklopentanas

Perhidrofenantrenas

Dekalinas

CH3

21CH3

27CH3

AKTH

Recep-torius

Fosfolipidai

Adenilatciklazė

Ca2+

Cholesterolio esteriai

Lizosoma

Cholesterolis

ATP

cAmp

Cholesterolis

Proteinkinazė

Glikogenolizė

NADPH

Esterazė

Cholesterolio esteriai

Cholesterolio biosintezė

HMG-CoA reduktazė

Cit.

P450

O2

Cholesterolis

Pregnenolonas

NADP+

NADPH

Membrana Ląstelė Cholesterolio šaltiniai
Mitochondrija

NADPH+H++O2
NADP++H2O

NADPH+H++O2
NADP++H2O

NADPH+H++O2
NADP++H2O

Cit.
P450

Cit.
P450

Cit.
P450

Membrana

Pregnenolonas

Izokaprono aldehidas

Pregnenolonas

20α,22-dihidroksicholesterolis

20α-hidroksicholesterolis

Cholesterolis

SRB

MATRIKSAS

17α-hidroksilazė

C17-20-liazė

3β-OH-SD
Δ4,5-izomerazė

17α-hidroksilazė

3β-OH-SD
Δ4,5-izomerazė

17α-hidroksilazė

21β-hidroksilazė

21β-hidroksilazė

Testosteronas

Estradiolis

11β-hidroksilazė

11β-hidroksilazė

18-hidrokislazė
18-hidroksidehidrogenazė

3β-OH-SD
Δ4,5-izomerazė

Cholesterolis

Androstendionas

Adrenosteronas

Dehidroepiandrosteronas

11β – hidroksiandrostendionas

Dehidroepiandrosterono sulfatas

Leave a Comment