Cheminiai mutagenai ir jų poveikis

TURINYS
Įvadas ..............................3
1. Cheminių mutagenų klasifikacija ..........................4
1.1. Cheminių mutagenų metabolinė transformacija................4
1.2. Genotoksiški maisto komponentai ......................5
1.3. Genetinės rizikos apibūdinimas .........................6
1.4. Cheminių mutagenų veikimo ypatumai ...................7
Išvados ..............................9
Literatūra ..............................10
Priedai ..............................11

ĮVADAS

Cheminiai junginiai, sukeliantys mutacijas, vadinami cheminiais mutagenais. Mutacijos yra bet kokie paveldimi genetinės medžiagos pokyčiai, išskyrus atsiradusius dėl genetinės segregacijos ar rekombinacijos, kurie perduodami dukterinėms ląstelėms ar net organizmams, jei tik tokie pokyčiai nėra dominuojančiai letalūs. Jei mutacija įvyksta somatinėse ląstelėse ir ji nėra letali, susidaro mutantinių ląstelių sankaupa. Jei mutacija įvyksta daugialąsčio organizmo lytinėse ląstelėse ir nėra letali, ji gaali persiduoti kitai palikuonių kartai: susidarys mutantinis organizmas, kurio ne tik somatinės, bet ir lytinės ląstelės bus mutantinės.

Genotipo mutaciniai vienetai mažėjimo tvarka yra:
a) Genomas,
b) Chromosoma,
c) Chromosomos segmentas, turintis daugiau nei vieną geną,
d) Genas,
e) Tarpgeninė DNR.

Tikslas: supažindinti su cheminiais mutagenais ir jų vaikimu.

Uždaviniai: 1. paaiškinti cheminių mutagenų transfomaciją įvairiuose organuose;

2. apibūdinti mutacijų susidarymo priklausmybę nuo dozės.

1. CHEMINIŲ MUTAGENŲ KLASIFIKACIJA

Šiuo metu cheminių mutagenų žinoma dešimtis tūkstančių, todėl juos tenka grupuoti pagal cheminį – biologinį junginio veikimą.
1. Alkilinančios medžiagos – stipriausi mutagenai. Šiai grupei priklauso visi supermutagenai, dauguma priešvėžinių preparatų. Alkilo grupės (metilo (CH3), ettilo (C2H5), propilo (C3H7) ir kt.) nuo alkilinančių medžiagų pereina į alkilinamąjį junginį, t. y. DNR, tad vyksta DNR alkilinimas – metilinimas, etilinimas ir t. t. Šių medžiagų yra didelis įvairumas (136 pav.).
2. Peroksidai – susidaro organizme kaip metabolizmo produktai. Jie gali būti organiniai ir ne

eorganiniai (H2O2). Šios medžiagos sukelia mutacijas, generuodamos laisvuosius radikalus (OH; H; HO2), kurie jungiasi su DNR.
3. Antimetabolitai, tarp jų ir purino-pirimidino bazių analogai (kofeinas, teofilinas, teobrominas, bromuracilas, fluoruracilas, 2-aminopurinas ir kt.). Mutacijas indikuoja ir kitų medžiagų (pvz., vitaminų) analogai (aminopterinas, folinės rūgšties derivatai ir kt.). Antimetabolitai konkuruoja su metabolitais, užimdami šių vietą. Tačiau jie nepasižymi biologiniu veikimu, būdingu metabolitui, todėl sutrinka metabolizmas arba normali reakcijų eiga, pavyzdžiui, DNR replikacija arba transkripcija.
4. Alkaloidai ir gliukozidai.
5. Akridinai – medžiagos, vartojamos kaip fluorescuojantys dažai.
6. Hidroksilaminai.
7. Sunkiųjų metalų druskos.
8. Aldehidai ir kt.

Šis skirstymas yra labai sąliginis. Cheminių mutagenų sąrašus papildo vis nauji ir nauji junginiai su skirtingomis biologinėmis savybėmis ir įvairiausiomis cheminės struktūros – pesticidai, įvairūs vaistai ir kt.
1.1. CHEMINIŲ MUTAGENŲ
METABOLINĖ TRANSFORMACIJA

Cheminės medžiagos daugiausia patenka per plaučius, per skrandį arba injekcijos metu. Joos transportuojamos per kraują arba limfą, tiesiogiai arteriniu tinklu arba per limfagysles, plaučių cirkuliaciją ar kepenų vartų sistemą. Cheminės medžiagos patenka į ląsteles ir jų branduolius arba difuzijos, arba aktyvaus transporto būdu. Taip pat jos šalinamos iš organizmo – su šlapimu, tulžimi, iškvepiamu oru, per virškinamąjį traktą ir odą. Kadangi iš organizmo lengviau pašalinami tirpūs junginiai, tai ksenobiotikų transformacijos metu nepoliški, lipiduose tirpūs junginiai verčiami į labiau poliškus, vandenyje tirpesnius junginius.

Nemaža dalis cheminių aplinkos teršalų yra biologiškai neaktyvios nepoliškos molekulės, tačiau biotransformacijos gyvuose or

rganizmuose metu tarpiniai reakcijų produktai gali būti aktyvūs. Tokios medžiagos vadinamos promutagenais. Pagrindinės promutagenų klasės pateikiamos 3.4 lentelėje.
1.2. GENOTOKSIŠKI MAISTO KOMPONENTAI

Genotoksinai maiste gali būti įvairių tipų:
1. natūralūs augalinio ir gyvulinio maisto komponento;
2. natūralūs teršalai;
3. genotoksiški junginiai, susidarantys gaminant ar apdorojant maistą;
4. maisto priedai;
5. dirbtiniai teršalai.

Junginiai, susidarantys gaminant maistą.
Nitropireno susidarymas priklauso nuo riebalų kiekio gaminamuose maisto produktuose.
Nitrozoaminų aptinkama produktuose, apdorotuose nitritais – sūryje, rūkytoje mėsoje ir žuvyje.
N-nitrozodimetilamino aptinkama skrudintoje žuvyje ir kalmaruose.
Maisto priedai.
Maisto priedai skirstomi į dvi grupes: tiesioginiai ir netiesioginiai maisto priedai. Tiesioginiai maisto priedai yra cheminės medžiagos, dedamos ruošiant maistą ir pagerinančios tam tikras maisto savybes – stabilumą, skonį, kvapą, spalvą, mitybinę vertę. Netiesioginiai maisto priedai yra cheminės medžiagos, patenkančios į maisto produktus gaminant ar pakuojant, įpakavimo medžiagų ir t. t.
Genotoksiški maisto priedai gali būti suskirstyti į kelias klases. Vieną iš stambesnių klasių sudaro aldehidai, kurių yra daugiau nei 300. tai labai chemiškai aktyvių medžiagų grupė, nes karbonilo anglies atomas yra elektrofiliškas ir gali reaguoti su nukleofilais (cinamono aldehidas, formaldehidas, gluaraldehidas ir kt.).
Kitą grupę sudaro maistiniai dažikliai. Kadangi cheminės savybės, nulemiančios junginio spalvą, taip pat lemia ir jo biologinį aktyvumą, tai daigumas dirbtinių maistinių dažiklių biologiškai aktyvios mokekulės.
Iš kitų genotoksiškų tiesioginių maisto priedų reikėtų paminėti šiuos:
1. azodikarbonamidas yra naudojamas kaip miltus balinanti ir senėjimą stabdanti medžiaga;
2. kadinenas yra sintetinis aromatizatorius;
3. eritorbatas yra ko

onservantas;
4. furfurilacetatas yra sintetinis aromatizatorius;
5. 2,4,5-trihidroksibutirofenonas yra konserbantas;
6. nitritai naudojami kaip maisto konservantai, taip pat padeda išsaugoti mėsos ir žuvies spalvą;
7. metalų druskos – kaip maisto komponentai;
8. chloritai ir hipochloritai, hidrazinas, vandenilio peroksidas, kalio bromatas – kaip antimikrobinės medžiagos, balikliai ar virinamo vandens priedai.
1.3. GENETINĖS RIZIKOS
APIBŪDINIMAS

Genetinės rizikos, kylančios dėl cheminių aplinkos mutagenų, apibūdinimas ilgą laiką rėmėsi prielaidomis, naudotomis radiacijos sukeliamai genetinei rizikai vertinti. Šios prielaidos tokios:
1. Visas žmogaus genetines ligas sukelia spontaninės mutacijos. Jonizuojančioji radiacija padidinta visų genetinių ligų dažnį.
2. Radiacijos sukeltų mutacijų kiekis linijiniškai priklauso nuo dozės.
3. Visuose žmogaus lokusuose sukeltų mutacijų spektras yra toks pat.
4. Visi žmonės vienodai jautrūs mutageniniam radiacijos poveikiui.

Tačiau dabar galima drąsiai sakyti, kad nė viena iš šių prielaidų nėra visiškai teisinga. Todėl genetinės rizikos apibūdinimas turėtų remtis naujomis, pakoreguotomis prielaidomis:
1. Aplinkos mutagenus sudaro labai skirtingos medžiagos,, sukeliančios labai skirtingus genetinius pokyčius.
2. Labai skirtingas įvairių mutagenų aktyvumas: vieni gali tik vos vos padidinti mutacijų kiekį, tuo tarpu kitų sukeliamas mutacijų dažnis kelis kartus viršija spontaninį dažnį.
3. Nors mutacijų tam tikruose lokusuose kreivės ir gali turėti tiesinę priklausomybę, daug dažniau ši priklausomybė yra eksponentinė.
4. dėl žmogaus populiacijų genetinio heterogeniškumo egzistuoja pavieniai individai ar jų grupės, daug jautresni kai kurių aplinkos mutagenų poveikiui.
5. indikuotos mutacijos greičiausiai vienų genetinių ligų dažnį didins daugiau, o kitų – mažiau. Todėl įvairių indikuotų genetinių ligų dažnio santykis skirsis nu

uo spontaninio tokių ligų dažnio santykis skirsis nuo spontaninio tokių ligų santykio nepaveiktose žmogaus populiacijose.
1.4. CHEMINIŲ MUTAGENŲ
VEIKIMO YPATUMAI
Cheminiams mutagenams būdingi tokie reiškiniai, kaip slenkstinė koncentracija, stimuliuojantis mažų koncentracijų poveikis, maksimumo reiškinys, padidėjęs atsparumas (adaptacija), ilgą laiką veikiant cheminiu mutagenu, ryškus įvairių cheminių junginių mutageninio veikimo specifiškumas, priklausomumas nuo įvairų aplinkos ir vidinių faktorių ir kt. Visa tai būdinga ir jonizuojantiems spinduliams. Net kai kurie mutagenų veikimo modifikatoriai yra bendri, pavyzdžiui, organizmo, paveikto tiek jonizuojančiais spinduliais, tiek ir daugeliu cheminių mutagenų, mutacijas slopina tioliai. Tačiau cheminių junginių specifiškumas yra labai didelis. Junginys viename organizme gali sukelti mutacijas, o kitame nebūti mutagenu. Pavyzdžiui, uretanas indukuoja mutacijas augaluose ir drozofilose tik panaudotas kartu su KCl arba NaCl, o grybuose Neurospora visai mutacijų nesukelia. KCl arba Na Cl padidina ląstelių pralaidumą uretanui. Nuo ląstelių pralaidumo junginiui gali labai priklausyti jo mutageniškumas.
Kaip ir jonizuojantys spinduliai, cheminiai mutagenai genetinę medžiagą gali veikti tiesiogiai ir netiesiogiai. Be to, kai kurių mutagenų, kai kurie indikuoja poliploidija, taikiniu yra ne DNR , o mikrovamzdelių baltymas tubilumas. Visas genotoksines medžiagas galima suskirstyti į dvi stambias grupes: junginius, gebančius tiesiogiai reaguoti su DNR, ir junginius, kurių genotoksinio veikimo mechanizmas yra netiesioginis. Savo ruožtu kiekvienoje iš šių grupių galima išskirti pogrupius pagal tai, ar reikalinga metabolinė transformacija junginių genotoksinėms savybėms pasireikšti.
Kai kurie netiesiogiai veikiančių genotoksinų pavyzdžiai išvardyti 2 lentelėje. Pagrindinė šių genotoksinų ypatybė ta, kad jie netiesiogiai nesąveikauja su DNR, o veikia ląstelės struktūras, tiesiogiai arba netiesiogiai dalyvaujančias DNR sintezėje ar metabolizme. Būtent tokių ląstelės struktūrų pažaidos ir sudaro prielaidas atsirasti mutacijoms.
Kitos grupės genotoksinai geba tiesiogiai reaguoti su DNR. Tokie mutagenai DNR veikia įvairiai.
1. jie gali įsijungti arba interkaliuoti į DNR.
2. susidaro kovalentinės dviejų netoli esančių nukleotidų sąsiuvos. Jos gali būti tiek tarpgrandininės, tiek vidugrandininės.
3. susidaro monoaduktai, t. y. įvairių alifatinių ir aromatinių radikalų kovalentinės jungtys su įvairiais nukleotidų atomais. Patys nukleotidai nėra sudaromi.
4. šiuo atveju chemiškai pakeičiamos pačios azotinės bazės, pavyzdžiui, deamininamas citozinas.
5. šiuo atveju gali būti chemiškai pakeistas deoksiribozofosfatinis polinukleotido karkasas.
6. šiuo atveju DNR gali būti tiesiogiai sukeliami trūkiai. Tokiu veikimu pasižymi jonizuojančioji radiacija.

Daug cheminių junginių mutageniški dėl to, kad formuoja kovalentinius aduktus su DNR. DNR yra nukleofilinė (turinti daug elektronų) medžiaga, o mutageniški junginiai sudaro su ja aduktus dėl savo elektrofilinės prigimties (t. y. jiems trūksta elektronų). Tarp cheminių junginių, lengvai reaguojančių su DNR, yra įvairūs elektrofiliniai junginiai, pavyzdžiui alkilinančios medžiagos. Jos dažniausiai reaguoja su DNR purinėmis bazėmis. Alkilinančios medžiagos, turinčios dvi arba daugiau alkilinančių grupių, gali suformuoti DNR sąsiuvas. Monofunkcinėms alkilinančioms medžiagoms priklauso metilmetansulfonatas, dimetilsulfatas, etilmetansulfonatas, metilnitrozoguanidinas, N-metil-N-nitrozokarbamidas ir kt.
Tačiau tyrimai parodė, kad nemažai mutagenų nesugeba chemiškai reaguoti su DNR in vitro, mėgintuvėlyje yra tik cheminis mutagenas ir DNR. Tuo tarpu tokios medžiagos, patekusios į gyvą organizmą, sukelia mutacijas. Pasirodė, kad kai kurie cheminiai junginiai tampa chemiškai aktyvūs ir geba reaguoti su DNR tik po to, kai juos modifikuoja organizme esantys ksenobiotikų metabolizmo fermentai. Tokie cheminiai junginiai vadinami promutagenais. Jei šie junginiai dar turi ir kancerogeninių savybių, jie vadinami ir prokancerogenais. Kiti cheminiai mutagenai, gebantys reaguoti su DNR ir be fermentinės aktyvacijos, vadinami tiesiogiai veikiančiais mutagenais.

IŠVADOS
1. Metabolinės aktyvacijos fermentų randama įvairiuose žinduolių audiniuose, tačiau jų aktyvumas šiuose audiniuose, taip pat skirtingų žinduolių rūšių ląstelėse gerokai skiriasi. Tarprūšiniai fermentų aktyvumo skirtumai ypač ženklūs. Pavyzdžiui, palyginti su žiurkių ir pelių kepenų fermentais, žiurkėnų kepenų fermentai efektyviau metabolizuoja N-nitrozoaminus. Tokių pavyzdžių galima pateikti ir daugiau. Tačiau svarbu tai, kad toks metabolizmo skirtumas gali nulemti skirtingą įvairių rūšių jautrumą tam tikriems promutagenams. Tai turi įtakos ekstrapoliuojant laboratorinių eksperimentų rezultatus žmogui. Bakterijų metabolizmo ypatybė – gebėjimas skaidyti konjugatus, o būtent: glikuronidus, galaktozidus ir gliukozidus. Šios medžiagos susidaro vykstant ksenobiotikų metabolizmui žinduolių organizme, taip pat nemaži jų kiekiai patenka su augaliniu maistu. Žarnyno mikroflora dalyvauja ir kitų mutagenų apykaitoje žinduolių organizme.

2. Mutacijų susidarymo priklausomybės nuo dozės (koncentracijos) pobūdis priklauso nuo daugybės veiksnių sąveikos. Todėl tik retai galima tikėtis tiesinės dozinės priklausomybės. Dozinės priklausomybės netiesiškumą lemia daug veiksnių:
c) Netiesiškumas gali būti dėl farmakokinetikos ir mutageno ar jo metabolitų transporto procesų netiesiškumo, t. y. nevienodo efektyvumo ar greičio, esant skirtingoms tiriamos medžiagos dozėms.
d) Netiesiškumą gali nulemti ir tai, kiek pirminių DNR pažaidų reikia mutacijai atsirasti.
e) Netiesiškumą taip pat gali nulemti skirtingas ląstelių jautrumas mutagenui jo poveikio metu.
f) Audinio ląstelių tipų heterogeniškumas.
g) Dauguma mutageniškų junginių yra dar ir toksiški tiriamoms ląstekėms arba organizmams.

LITERATŪRA
1. Lazutka J. “Genetinė toksikologija“ Vilniaus universiteto leidykla, 2000;
2. Rančelis V. “Bendroji genetika“ Vilnius “Mokslas“, 1986.

Leave a Comment