Prenatalinė paveldimų ligų diagnostika

1. Įvadas

Sutuoktiniai, kurių šeimoje ar giminėje yra pasitaikę apsigimusių vaikų
sunkiai ryžtasi neštumui, bijodami pagimdyti vaiką sergantį paveldima liga.
Tokioms šeimoms labai svarbu ištirti dar negimusį vaisių ir prireikus
nutraukti neštumą. Prenatalinė ligų diagnostika atliekama jau daugiau kaip
30 metų. Diagnostikos būdai nuolat tobulinami, išmokstama diagnozuoti vis
naujus defektus. Milijonams moterų atliktas vaisiaus vandenų ir paties
embriono ląstelių tyrimas. Pvz: Danijoje tyrimai pradėti 1971 metais.
Įmanoma paimti vaisiaus vandenų ar vaisiaus kraujo mėginius. Pagal juos
diagnozuojamos chromosomų aberacijos, nustatoma vaisiaus lytis, nervinio
vamzdelio defektai ir bent 80 paveldimų medžiagų apykaitos sutrikimų.

2. Prenatalinė diagnostika

Tai ligų diiagnostika neštumo laikotarpiu, ji apima visus embriono ir
vaisiaus diagnostikos atvejus. Ji taikytina tik genetikos požiūriu
rizikingiems neštumams, kurie sudaro apie 8 procentus visų neštumų. 93
procentams sutuoktinių, priklausančių rizikos grupei dėl paveldimų ligų,
prenatalinė diagnostika leidžia įsitikinti, kad jų vaikas gims sveikas, tai
yra išvaduoja juos iš baimės dėl kūdikio ateities. Prenatalinė diagnostika
ypač reikšminga šeimoms, kurioms rizika susilaukti nesveiko vaiko yra labai
didelė. Moteris, užuot apskritai atsisakiusi minties turėti kūdikį, gali
pastoti ir vėliau pasitikrinti vaisiaus sveikatos būklę.

Neštumai, kuriuos genetikos specialistai, remdamiesi prenatalinių
tyrimų rezultatais, rekomenduoja nutraukti sudaro ttik 0,6 procento visų
neštumų. Tokiai rekomendacijai ryžtasi tik tada, kai neabejojama, kad gimęs
vaikas sirgs sunkia nepagydoma paveldima liga arba bus labai apsigimęs.
Rizikingi genetine prasme neštumai gali būti nustatyti iki pastojimo arba
jau neštumo metu.

|Genetiškai rizikingi neštumai, |Riziką sąlygojantys veiksniai arba jos |
|nustatomi

|požymiai |
|Iki pastojimo |motinos amžius daugiau nei 35 metai. |
| |sutuoktinių giminingumas. |
| |motinos priklausymas tam tikrai etinei |
| |grupei. |
| |genealogijoje paveldimos ligos. |
| |ankstesnių neštumų nesėkmingos baigtys. |
| |kai kurios motinos ligos. |
|Neštumo metu |nenormalūs požymiai, nustatyti vaisių |
| |tiriant ultragarsu. |
| |per didelis arba per mažas fetoproteino |
| |kiekis. |
| |daug arba mažai vaisiaus vandenų. |
| |motinos infekcinės ligos, vartoti vaistai |
| |ir teratogenai kritiniu neštumo |
| |laikotarpiu. |

Prenatalinės diagnostikos procedūros gali būti suskirstytos į dvi grupes:
invazines ir neinvazines procedūras.

2. Invazinė prenatalinė diagnostika

Specifiniai genetiniai tyrimo metodai yra chromosomų (t.y. kariotipo
ir DNR ) tyrimas. Invazinės prenatalinės diagnostikos priemonės leidžia
nustatyti vaisiaus kariotipą neštumo pradžioje (8 – 11 savaitę ) arba
vėlesniu neštumo periodu. Pradūrus gimdyvės pilvo sienelę, paimama bet
kurių vaisiaus genotipą atspindinčių audinių – kraujo, vaisiaus vandenų
ląstelių, vaisiaus odos, kepenų, choriono gaurelių ar placentos gabaliukas
ir laboratorinių tyrimų metodais nustatomas vaisiaus kariotipas.

[pic]

Žmogaus genetikos ceentro gydytojos atliekama procedūra; per nėščiosios
pilvo ir gimdos sienelę į placentą įduriama adata, kontroliuojant adatos
judėjimą ultragarsu, ir išsiurbiamas 10 – 20 mg placentos gabaliukas.

Amniocentezė

Procedūra kontroliuojama ultragarsu, daroma 16 – 17 neštumo savaitę.
tuo laikotarpiu ji yra mažiausiai pavojinga motinos ir vaiko sveikatai.
Kaip jau minėta čia svarbus ultragarsas, vien juo galima diagnozuoti
daugelį vaisiaus sklaidos trūkumų, ypač nervinio vamzdelio nesuaugimus.
Masiškai tiriant nėščiąsias ultragarsu, galima būtų aptikti ir dalį
ligonių, sergančių chromosominėmis ligomis. Tačiau dauguma tokių ligonių
liktų nenustatyti, tad ultragarsinis tyrimas šiuo atveju yra naudojamas
kaip pagalbinis, bet būtinas tyrimas padedantis išvengti placentos i

ir
vaisiaus sužeidimų.

Paimama 15 – 20 ml. vaisiaus vandenų. Be abejo motina suinteresuota
ištirti vaisių kuo ankščiau, bet iki 14 savaitės sunku paimti vandenų
mėginius, nes tarpą tarp amniono ir choriono būna užpildęs klampus skystis.
Be to, vaisiaus vandenyse plūduriuoja labai mažai jo ląstelių. Ne ankščiau
kaip 16 savaitę vandenyse susikaupia tiek ląstelių, kad galima jų paimti,
užauginti kultūrą ir nustatyti kariotipą. Vaisiau vandenys centrifuguodami
ir nusėdusias ląsteles galima tirti citochemiškai arba ieškoti jose lytinio
chromuotino. Tačiau lytinio chromuotino tyrimas nėra labai tobulas ir todėl
laikytinas preliminariu testu. Pagal jį galima nustatyti vaisiaus lytį. tai
svarbu tuomet, kai sunkūs defektai paveldimi kartu su X chromosoma.
Standartiniais atvejais heterozigotinės nešėjos perduoda ligą 50% sūnų.
Todėl nustačius vyrišką vaisiaus lytį, neštumas nutraukiamas arba jai
galima toliau tiriama ar vaisiui nėra įtariamo defekto.

Vaisiaus vandenyse plaukioja nusilupusios jo paties arba amniono
ląstelės, todėl natūralu manyti, kad ląstelių chromosomos yra tokios pačios
kaip ir vaisiaus. Tačiau analizuoti galima tik besidalijančių ląstelių
chromosomas. Kuo vėlesnė embriogenezės stadija, tuo daugiau ląstelių yra
vandenyse, bet dalies jų gyvybingumas yra mažesnis. Mėginimai tirti
ląsteles paimtas iš vaisiaus vandenų antroje neštumo pusėje, dažniausiai
baigiasi nesėkmingai. Nors tada galima paimti daugiau vandenų, bet ląstelės
gerokai prasčiau dalijasi (matyt tai toksiškai paveiktos suirusių ląstelių.
Visais svarbiausiais aspektais (mažiausia žala vaisiui, pakankamas kiekis
sugebančių dalytis ląstelių, ultragarsinė tam tikrų sklaidos trūkumų
diagnostika) optimaliausias neštumo terminas prenataliniam chromosomų
tyrimui 16 – 17 savaitė.

Patyrusio gydytojo atliekama transabdinaminė vaisiaus va
andenų punkcija
nežalinga nei vaikui, nei motinai. Yra pavienių pranešimų apie plaučių
raidos anomalijas, kurios galėjo atsirasti sumažėjus vaisiaus vandenų
kiekiui. Tačiau praktiškai visose laboratorijose nerandama jokių pakitimų
vaikams, gimusiems po amniocentezės. Ar dažnai dėl jos pasitaiko
persileidimų spręsti sunku, nes abiem pagrindiniams moterų kontingentams,
kuriems yra daroma ši procedūra (vyresnėms moterims ir toms, kurioms yra
padaugėję fetoproteino ) savaiminių abortų pasitaiko dažniau ir praktiškai
neįmanoma pasirinkti adekvačios kontrolinės grupės.

Pačių moterų pažiūra į amniocentezę ir prenatalinį vaisiaus chromosomų
tyrimą skiriasi. Juo arčiau medicininės genetikos centro gyvena nėščiosios,
tuo daugiau jų sutinka išsitirti, ypač sužinojusios, kad joms gali gimti
defektyvus vaikas.

Choriono ląstelių kultūra.

Skiriamos penkios pagrindinės choriono gaurelių biopsijos metodikos.
Dažniausiai biopsija daroma per įkištą į gimdos kaklelį kateterį, biopsinės
replės ar endoskopą. Šios procedūros kontroliuojamos ultragarsu ir daromos
8 -13 neštumo savaitę, nustatomas embriono gyvybingumas, neštumo terminas,
embrionų skaičius, placentos vieta. Kartais biopsija imama aklai,
nekontroliuojant procedūros ultragarsu: 6-7 neštumo savaitę, ultragarsu
vaizdas būna neryškus, o gaureliai dar tolygiai dengia visą embrioną.
Instrumento galas įsmeigiamas į choriono audinį ir gaurelių gabalėlis
perkeliamas į indą su terpe. Tyrimui pakanka 5- 10 mg. audinių.

Po biopsijos savaiminių abortų įvyksta apie 4,5 % tirtų moterų.
Nustatyta, kad biopsija, atliekama vaginaliniu būdu iki 8 ar po 11 neštumo
savaitės yra pavojingesnė ir techniškai sunkiau atliekama negu daroma 8 -10
savaitę. Matyt iki 8 neštumo savaitės pūslė lengviau pažeidžiama dėl savo
mažumo, o po 11 savaitės dangalai lengviau pažeidžiami todėl, kad
suplonėja, o placenta esti kur kas labiau
išraizgyta kraujagyslių,
santykiškai sumažėjusi ir sunkiau pasiekiama.

Pirmaisiais 3 neštumo mėnesiais tirtuose embrionuose chromosomų
anomalijų nustatyta 3 kartus daugiau negu 4- 6 mėnesį ( dalis embrionų su
pakitusiomis chromosomomis abortuota tarp 9 ir 16 neštumo savaitės.
Naudojant DNR zondus, choriono ląstelėse galima tirti ir biocheminius
defektus.

Ypač sunki medicininės genetikos problema – dar negimusių dvynių
chromosomų analizė. Kartais prenatalinio tyrimo duomenimis paveldima liga
diagnozuojama abiem dvyniams, o nutraukus neštumą, paaiškėja, kad vienas iš
jų yra sveikas. O teisingai diagnozavus ligą, praktiškai labai sunku
pašalinti tik sergantį ir palikti sveiką embrioną.

Klaidinga diagnozė gali būti nustatyta ir tuomet, kai tyrimams
paimama nedaug medžiagos arba jos esti infekuota. Kartais choriono
gaureliuose nustačius chromosomų anomaliją, vėliau nustatomas normalus
embriono kariotipas. To priežastis gali būti chromosomų mozaika, Todėl
nerekomenduojama pirmais trim mėnesiais nustačius chromosomų mozaika,
neštumą nutraukti, o pakartoti tyrimą 16 – 18 neštumo savaitę. DNR analizės
klaidos taip pat retos.

Kol kas negalima pasakyti, kuris iš prenatalinio tyrimo metodų yra
saugiausias. Gana dažnai biopsijai naudojamas Portekso kateteris. Juo
reikiamas tyrimui medžiagos kiekis paprastai paimamas per dvi
instrumentines intervencijas, Apie 20% moterų 12 valandų po procedūros
jaučia nedidelius spazmus, 50% moterų 24 – 48 valandas šiek tiek kraujuoja.
Iš kitų biopsijos komplikacijų paminėtina infekcija ir vaisiaus pūslės
pradūrimas. Visos jos gali sukelti sklaidos trūkumus. Dauguma Pažeistų
embrionų abortuoja ne išsyk po intervencijos, o praėjus kelioms savaitėms.
Todėl sunku nustatyti aborto priežastį. Juo labiau, kad neštumo pradžioje
spontaniškai abortuota kur kas daugiau embrionų negu vėliau. Be to
savaiminių abortų daugiau pasitaiko vyresnėms kaip 35 metų, jau
gimdžiusioms, ankščiau persileidusioms moterims, t.y. toms, kurioms
atliekamas prenatalinis tyrimas. Žinoma, kad 15 – 19% biopsija tiriamų
embrionų jau būna negyvi.

Jeigu paaiškėja, kad vaisius turi chromosomų skaičiaus ar struktūros
pakitimų, apie tai informuojami tėvai. Būtent jie nusprendžia apie tolesnį
neštumo likimą. Netgi aptikus vaisiaus kariotipe 21-os chromosomos
trisomiją, t.y pasitvirtinus, kad gims Dauno sindromu sergantis vaikas,
niekas negali tėvams kategoriškai nurodyti, kokią neštumo išeitį
[pasirinkti. Galbūt jie apsispręs neštumo nenutraukti, tačiau tiesos
žinojimas padės jiems psichologiškai ir morališkai pasirengti tokio vaiko
gimimui, augimui ir auklėjimui.

Pagrindinės ligos. kurių prenatalinei diagnostikai taikomas DNR tyrimas
yra šios:

▪ suaugusių asmenų inkstų policistozė;

▪ talasemija;

▪ antitripsino stoka;

▪ talasemija;

▪ įgimta antinksčių hiperplazija;

▪ cistinė fibrozė;

▪ hemofilija A;

▪ hemofilija B;

▪ Hantingtono liga;

▪ Lesch – Nyhano sindromas;

▪ Diušerio raumenų atrofija; Bekerio raumenų atrofija;

▪ raumenų distrofija;

▪ ornitintrnskarbamilazės deficitas;

▪ nepakankamas kaulų išsivystymas;

▪ retinoblastoma;

▪ pjautuvinė anemija;

▪ fenilketonurija.

Žinoma šį sąrašą būtų galima gerokai išplėsti, nes jau dabar molekulinės
genetikos metodais prenataliai diagnozuojama keletas šimtų ligų. Sukuriami
vis nauji molekulinės diagnostikos metodai, arba aprašomos naujos ligos.
Kaip chromosominių taip ir kitų paveldimų ligų atveju išsaugoti ar
nutraukti neštumą, sprendžia šeima. Gydytojas genetikas tik pateikia šeimai
išsamią informaciją apie gautus tyrimų rezultatus, nurodo ligos gydymo
galimybes ir aptaria jos medicinines, socialines bei ekonomines pasekmes.

3. Neinvazinė prenatalinė diagnostika

Pagrindinės šios diagnostikos procedūros yra vaisaus tyrimas
ultragarsu ir rentgenologinis tyrimas. Pakankamai patyręs gydytojas,
naudodamasis modernia aparatūra, ultragarsu gali diagnozuoti keletą šimtų
vaisiaus vystymosi anomalijų.

|Pažeista organų sistema |Ultragarsu nustatomos vystymosi |
| |anomalijos |
|1. CNS |Anencefalija; spina bifida; |
| |hidrocefalija; mikrocefalija; |
| |encefalocelė |
|2. Galūnės |Sutrumpėjusios galūnės, |
| |polidaktilija; nepakankamas kaulų |
| |išsivystymas |
|3. Širdis |Įvairios širdies vystymosi anomalijos|
|4. Inkstai |Inkstų užuomazgos nebuvimas; |
| |policistinė inkstų liga |
|5. Virškinamasis traktas |Dvylikapirštės žarnos atrezija ( |
| |nebuvimas ), pilvo sienelės defektai;|
| |diafragmos išvarža |

Kai kurie vaisiaus vystymosi defektai nustatomi ultragarsu jau 10 – 12
neštumo savaitę; kiti 16 – 18 neštumo savaitę arba dar vėliau. Dažnai visi
vaisiaus tyrimai: tyrimas ultragarsu, koriotipo ir molekuliniai genetiniai
tyrimai atliekami kartu. Paaiškėjus atsakymams, šeimą konsultuoja gydytojas
genetikas.

Rengonologinis vaisiaus tyrimas pastaruoju metu taikomas vis rečiau.
Vaisius rengenologiškai gali būti matomas nuo 10 neštumo savaitės. Kai
kuriais atvejais šis tyrimo metodas gali būti taikomas nuo 20 neštumo
savaitės prenatalinei griaučių vystymosi anomalijų diagnostikai.

4.Apibendrinimas

Šalyse, ,kur vykdomos masinės prenatalinės diagnostikos programos,
susiduriama su daugeliu socialinių ir medicininių problemų. Daugiausia jos
liečia aktyvų moksleivių, jaunavedžių, šeimyninių santykių kabinetų,
pacientų sanitarinį švietimą. Anksčiau tėvai, kurių vaisiams buvo
nustatomos lytinių chromosomų anomalijos, dažnai ryždavosi gimdyti. Dabar,
kai šios anomalijos nustatomos 9 – 10 neštumo savaitę, daugelis moterų
neštumą nutraukia. Psichologiniai ir techniniai barjerai, susiję su neštumo
nutraukimu lengviau įveikiami, kai neštumo terminas dar yra nedidelis.
Teoriškai choriono ląstelėse naujausiomis DNR analizės metodikomis galima
diagnozuoti daugelį nepatoligių genų ir genų, dėl kurių sutrikusios
funkcijos kliniškai pasireiškia įvairios, ligos, pavyzdžiui antitripsino
nepakankamumas, koronarinė širdies liga, diabetas ir presenilinė
demensija..

Taigi plačiai taikoma ankstyvoji prenatalinė diagnostika turėtų gerokai
sumažinti perinatalinį kūdikių ir vaikų mirštamumą nuo paveldimų ligų.

Naudota literatūra:

1. V. Basys, A. Sinkus „Paveldimos vaikų ligos“ 1979m. Vilnius.

2. V. Kučinskas „ Tu ir tavo genai“ 1998m. Kaunas.

3. A. Sinkus „Žmogaus chromosominės ligos“ 1989m. Vilnius.

———————–
Ultragarso daviklis

Nėščios moters pilvo sienelė

Virkštelė

Vaisius

Gimdos sienelė

Placenta

Adata

Leave a Comment