LĄSTELĖS PAVELDIMOJI INFORMACIJA GALI KEISTIS
Organizmų pakitimai yra skirstomi į paveldimus ir nepaveldimus. Nepaveldimi pakitimai yra modifikacijos, kurios atsiranda dėl įvairių aplinkos poveikių.Paveldimas kintamumas skirstomas į dvi grupes – kombinacinį kintamumą ir mutacinį kintamumą. Kombinacinio kintamumo esmę sudaro naujų alelių derinių susidarymas. Šio kintamumo priežastis ir dėsningumus aptarėme 3 skyriuje. Eukariotuose nauji genų alelių deriniai atsiranda dėl krosingoverio ir nepriklausomo homologinių chromosomų porų išsiskyrimo mejozės metu. Skirtingus alelių rinkinius turinčių gametų susiliejimas yra kita kombinacinio kintamumo priežastis. Prokariotuose nauji genų deriniai atsiranda dėl transformacijos, konjugacijos, transdukcijos. Kombinaciniam kintamumui būdinga tai, kad palikuonyse derinami tėvų ir protėvių genai. Nauji deriniai gali susidaryti tik tuomet, kai yra skirtingų to pačio geno alelių, kurie atsirado dėl paveldimų pakitimų geno nukleotidinėje sekoje. Tokie pakitimai yra vadinami genų mutacijomis (lot. mutatio – pasikeitimas, permaina). Taigi kombinacinis kintamumas gali būti realizuojamas tik tuomet, jeigu kažkada įvyko genų mutacijos. Kombinaciniam kintamumui labai artimos kai kurios chromosomų mutacijos, dėl kurių pakinta jų struktūra. Pavyzdžiui, kuomet nehomologinės chromosomos apsikeičia savo fragmentais. Dėl to susidaro nauji genų sukibimo deriniai.Taigi pagal savo pobūdį mutacijos gali būti labai įvairios. Todėl mutacijas būtų galima apibrėžti kaip šuoliškus paveldimus kiekybiniu ir kokybinius pakitimus, dėl kurių padidėja arba sumažėja chromosomų skaičius, pakinta genų išsidėstymo tvarka chromosomose arba nukleotidų seka geno ribose.
MUTACIJOS IR JŲ KLASIFIKACIJA
Mutaciniam kintamumui būdingi savi dėsningumai. Olandų mokslininkas Hugo de Vries tirdamas paveldimus nakvišos (Oenotera) pakitimus 1902 – 1903 m. išaiškino pagrindines mutacijų savybes. Mutacijos atsiranda šuoliškai ir yra paveldimos. Tuo jos skiriasi nuo modifikacijų. Mutacijų pobūdis yra atsitiktinis, jos gali būti organizmui tiek naudingos, tiek žalingos. Naujai atsiradusios mutacijos gali vėl mutuoti. Mutacijos atsiranda retai, ir norint jas aptikti reikia ištirti daug individų.
Atsirasti mutacijos gali bet kurioje ląstelėje tiek kūno, tiek lytinėse. Pagal tai mutacijos skirstomos į somatines ir generatyvines. Jeigu mutacijos atsiranda somatinėse ląstelėse, tai joms dalijantis šį pakitimą paveldi ir dukterinės ląstelės. Jeigu iš tokių somatinių ląstelių gali išaugti naujas organizmas, tai jis paveldės atsiradusį pakitimą. Pavyzdžiui, dėl mutacijų pumpuro meristemos ląstelėse išsivysto augalų ūgliai, kurie pasižymi kitokiomis savybėmis negu visas augalas. Tokį ūglį panaudoję vegetatyviniam dauginimui gausime visą mutantinį augalą, kurį daugindami toliau turėsime daug vienodų mutantinių organizmų – kloną. Vegetatyviškai besidauginančių augalų somatinės mutacijos naudojamos naujom veislėm sukurti. Pavyzdžiui, daug tulpių, jacintų, vaismedžių veislių yra atsiradusios dėl somatinių mutacijų. Tokias augalų mutantines formas, kurios skiriasi nuo pradinės formos žiedų, vaisių spalva ar kitais požymiais vadinamos sportais. Bakterijose ir kituose vienaląsčiuose organizmuose, kurie dauginasi nelytiniu būdu dalijantis ląstelei, atsiradusią mutaciją paveldės nauji dukteriniai organizmai. Jeigu mutacija įvyko lytinėse ląstelėse, tai ji bus paveldima tik tuomet, jeigu šios mutantinės gametos dalyvaus apvaisinme. Tiek somatinių, tiek generatyvinių mutacijų pasireiškimas fenotipe priklausys nuo to ar jos dominantinės, ar recesyvinės. Mutacijos gali būti skirstomos ir pagal jų fenotipinį pasireiškimą – morfologinės, fiziologinės, biocheminės. Tačiau toks mutacijų skirstymas nieko nepasako apie jų atsiradimo priežastį ir genetinės informacijos pasikeitimo pobūdį. Pagal atsiradusių mutacijų paveldėjimo tipą ir pakitimo ypatumus genetinėje informacijoje mutacijos skirstomos į dvi stambias grupes – branduolines ir nebranduolines, arba citoplazmines mutacijas. Branduolinės mutacijos skirstomos į genomo, chromosomų ir genų, arba taškines, mutacijas. Nebranduolinės mutacijos skirstomos pagal tai, kokiose citoplazmos elementuose jos atsirado – tai plastidžių, mitochondrijų ir plazmidžių mutacijos.GENOMO MUTACIJOS.
Šiam mutacijų tipui priklauso chromosomų skaičiaus pasikeitimai. Galimi dvejopi chromosomų skaičiaus pasikeitimai: 1) poliploidija, kuomet mutanto ląstelės branduolyje yra daugiau negu du chromosomų rinkiniai ir 2) heteroploidija, kai pakinta pavienių chromosomų skaičius.
Priklausomai nuo to, kelis chromosomų rinkinius organizmas turi, jis gali būti triploidas (3n), tetraploidas (4n), pentaploidas (5n) ir t. t. Tarp gyvūnų poliploidai aptinkami retai, nes jie yra negyvybingi. Žmogaus poliploidai neišgyvena ir dažniausia žūna embriono stadijoje. Tačiau augalų pasaulyje poliploidija nėra reta ir yra vienas iš būdų naujoms rūšims atsirasti. Dauguma kultūrinių augalų yra poliploidai, nes jie pasižymi didesniu produktyvumu, o dekoratyviniai poliploidiniai augalai yra gražesni (4.1 pav.). Poliploidai atsiranda dviem būdais. Kuomet sutrinka mitozė ir neišsiskiria seserinės chromatidės, chromosomų rinkinys ląstelės branduolyje padvigubėja, nes kiekviena chromatidė duoda pradžią naujai chromosomai. Taip atsiranda somatinės poliploidinės ląstelės. Kai mejozės l dalijimosi metu neišsiskiria homologinių chromosomų poros arba ll dalijimosi metu neišsiskiria dukterinės chromatidės, formuojasi neredukuotos diploidinės gametos. Jeigu susilieja dvi diploidinės neredukuotos gametos (2n), tai iš zigotos vystosi tetraploidinis (4n)organizmas. Kai haploidinė gameta susilieja su diploidine gameta, vystosi triploidas (3n) . Poliploiduose mejozės metu gyvybingos gametos susidaro tik tuo atveju, jeigu chromosomų rinkinių skaičius yra lyginis (4n, 6n, 8n). Tuomet poliploidų gametos turi perpus mažesnį chromosomų rinkinį. Kai chromosomų rinkinių skaičius nelyginis (3n, 5n, 7n), mejozės metu homologinės chromosomos išsiskiria netvarkingai, ir gametos būna negyvybingos. Dėl to nelyginį chromosomų rinkinių skaičių turintys poliploidai yra sterilūs. Dėl poliploidijos tarprūšiniuose hibriduose atstatomas porinis chromosomų rinkinys. Jei kryžminamos dvi skirtingos rūšys, jų palikuonys turi tik po vieną kiekvienos rūšies genomą, t. y. haploidinį kiekvienos rūšies chromosomų rinkinį. Todėl mejozės metu nesusidaro homologinių chromosomų poros, ir tarprūšiniai hibridai yra sterilūs, pvz. arklio ir asilo mišrūnas, mulas. Kai kryžminant skirtingų rūšių augalus atstatomas dvigubas kiekvienos rūšies chromosomų rinkinys, tarprūšiniuose hibriduose mejozės metu gali susidaryti homologinių chromosomų poros, kurioms išsiskyrus susidaro gyvybingos gametos. Toks dvigubo chromosomų rinkinio atstatymas gali įvykti dėl neredukuotų gametų susiliejimo arba dėl zigotos dukterinių chromatidžių neišsiskyrimo. Dėl tarprūšinės hibridizacijos ir poliploidijos gali atsirasti naujos augalų rūšys. Kai kurie kultūriniai augalai, pvz. braškės, rapsai, slyvos yra atsiradę dėka tarprūšinės hibridizacijos ir poliploidijos. Poliploidai atsiranda dėl seserinių chromatidžių neišsiskyrimo mitozėje arba mejozės ll dalijimosi metu bei neišsiskyrus homologinių chromosomų poroms mejozės l dalijimesi. Tokio neišsiskirimo priežastys – tai veiksniai blokuojantys verpstės formavimąsi. Jais gali būti aukšta temperatūra, jonizuojantys spinduliai. Dažnai norint gauti poliploidus yra naudojamas alkoloidas kolchicinas, išskiriamas iš augalo rudeninio vėlyvio (Colchicum autumnale). Šis alkoloidas stelbia verpstės mikrovamzdelių baltymo tubulino sintezę. Kitas chromosomų rinkinio pasikeitimo atvejis yra haploidija, kai somatinėse organizmo ląstelėse vietoje įprasto dvigubo chromosomų rinkinio yra vienas tai rūšiai būdingas chromosomų rinkinys (1n). Haploidai sterilūs, tačiau jie turi tik po vieną kiekvieno geno alelį. Todėl turint haploidines formas iš jų gauti diploidai yra homozigotiški pagal visus genus. Dėl šios priežasties augalų haploidai naudojami selekcijoje, nes nebereikia per eilę kartų diploidų palikuonyse atrinkinėti homozigotas pagal daugelį genų. Eksperimentiškai haploidai gaunami apvaisinus augalus kitų rūšių arba jonizuojančiais spinduliais apšvitintomis žiedadulkėmis, kurios sužadina gemalo vystymąsi iš haploidinės kiaušialąstės. Pastaruoju metu ištobulinus augalų ląstelių kultūros metodus haploidinius augalus pavyksta regeneruoti iš žiedadulkių. Heteroploidijos atveju pakinta pavienių chromosomų skaičius. Heteroploidai, kaip ir poliploidai, atsiranda neišsiskyrus homologinėms chromosomoms arba chromosomų seserinėms chromatidėms. Jeigu mitozės metu visų chromosomų chromatidės išsiskyrė, o vienos ne, tai susidarys dvi ląstelės su tokiais chromosomų rinkinias – 2n + 1 ir 2n – 1. Pirmuoju atveju visų chromosomų bus dvigubas rinkinys, o vienos – trys. Tai trisomija pagal vieną chromosomą. Rinkinyje 2n – 1 visų chromosomų bus dvigubas rinkinys, o viena chromosoma neturės poros. Tai monosomija pagal vieną chromosomą. Jeigu mejozės l dalijimosi metu visos homologinių chromosomų poros išsiskyrė, o viena ne, tai susiformuos dviejų tipų gametos – n + 1, kuriose visų chromosomų bus po vieną, o vienos dvi kopijos, ir n – 1, kuriose vienos chromosomos iš viso nebus (4.3 pav.). Pastarosios gametos dažnai būna negyvybingos, nes jose iš viso nėra vienos iš chromosomų. Jeigu mejozės ll dalijimosi metu neišsiskyrė vienos chromosomos chromatidės, tai susiformuos ir normalių gametų su haploidiniu chromosomų rinkiniu n, ir n + 1 bei n – 1. Jeigu n + 1 rinkinį turinti gameta susilies su normalia haploidine gameta (n), tai naujas organizmas bus trisomikas 2n + 1. Normaliai haploidinei gametai susiliejus su n – 1 turėsime monosomiką 2n – 1. Monosomija ir trisomija pagal atskiras chromosomas aptinkama tiek augaluose, tiek gyvūnuose.Tačiau tokie atskirų chromosomų skaičiaus pasikeitimai labai sumažina gyvūnų gyvybingumą ir sutrikdo normalų vystymąsi. Tie organizmai, kurie išgyvena, turi visą eilę rimtų fizinių ir psichinių trūkūmų, kurie vadinami sindromais. Sindromas tai visuma simptomų, kurie pasireiškia drauge ir rodo, kad yra tam tikras sutrikimas.Pavyzdžiui, trisomija pagal 21-ą chromosomą sukelia Dauno sindromą. Individų su 13-tos chromosomos trisomija (Patau sindromas) ir 18-tos chromosomos trisomija (Edvardso sindromas) gyvenimo trukmė mažesnė negu vieneri metai, nes širdies ir nervų sistemos defektai neleidžia kūdikiui normaliai vystytis. Žmonių trisomija pagal kitas autosomas yra savaiminių persileidimų priežastis. Žmonės, kurie turi neiprastą lytinių chromosomų skaičių išgyvena ilgiau, tačiau ir jų vystymasis yra sutrikęs. Tarp žmonių aptinkami tokie nenormalūs lytinių chromosomų rinkiniai: XO, XXX, XXY ir XYY. Pastebėta, kad žmogaus heteroploidijos atvejai turi didesnę tikimybę tuomet, kai tėvai yra vyresnio amžiaus. Dauno sindromo dažnumas – 1 naujagimis iš 800 naujagimių. Tuo tarpu motinoms, kurių amžius vyresnis negu 45 metai, pagimdyti Dauno sindromą turintį kūdikį tikimybė yra beveik 10 kartų didesnė.Manoma, kad to priežastimi galėtų būti laisvieji radikalai, kurių ląstelėse daugėja organizmui senstant. Tai gali pažeisti verpstės siūlus, dėl ko atskirų chromosomų poros mejozėje neišsiskiria.CROMOSOMŲ MUTACIJOS
Chromosomų mutacijos – tai chromosomų sandaros pakitimai, arba chromosomų persitvarkymai. Išskiriami šie chromosomų persitvarkymai: chromosomos dalies praradimai – iškritos (delecijos), chromosomos dalies pakartojimai (duplikacijos), chromosomos segmento apsisukimas 1800 (inversijos), naujo DNR fragmento įsiterpimas į chromosomą (insercijos) ir apsikeitimas fragmentais tarp nehomologinių chromosomų (translokacijos). Dauguma chromosomų persitvarkymų atsiranda dėl trūkių, kuriuos sukelia radiacija, kai kurios cheminės medžiagos, virusai arba migruojantys genomo elementai. Kai kurių persitvarkymų priežastis gali būti krosingoveris.
Chromosomų delecijos, arba iškritos, būna dviejų rūšių, kuomet dėl vieno trūkio prarandamas chromosomos galas ir kuomet prarandamas vidinis chromosomos fragmentas. Pastaruoju atveju turi susidaryti du trūkiai, kurie sujungiami iškritus fragmentui tarp jų. Jeigu diploidinis organizmas buvo heterozigotinis ir iškrito chromosomos fragmentas, kuriame yra dominantinis geno alelis, galės pasireikšti recesyvinio alelio lemiamas požymis. Stambios delecijos, kurios apima daug svarbių genų, organizmui yra letalios tiek heterozigotoje, tiek homozigotoje. Kartais dėl delecijų pasikeičia atskirų genų veikimo reguliacija arba susilieja du genai ir susidaro polifunkciniai baltymai. Jeigu tokie pakitimai suteikia pranašumų, evoliucijos eigoje jie bus palaikomi atrankos. Inversijoms atsirasti irgi reikalingi du trūkiai. Tačiau šiuo atveju chromosomos fragmentas ne prarandamas, o apsisuka 1800, ir trūkių galai vėl sujungiami. Organizmui inversijos dažniausia yra letalios. Dėl jų keičiasi genų padėtis chromosomoje, o tuo pačiu ir jų aktyvumas. Tačiau, jeigu toks pakitęs genų veiklos reguliavimas turės savų pranašumų, jis bus palaikomas atrankos. Dažnai giminingos rūšys skiriasi pagal chromosomų inversijas. Pavyzdžiui, dauguma žmogaus ir šimpanzės chromosomų yra panašios, tik dėl inversijų skiriasi rajonais, kuriuose yra centromeros. Heterozigotoje inversijos sutrikdo normalią krosingoverio eigą, dėl ko mejozėje formuojasi negyvybingos gametos. Todėl inversijos yra viena iš reprodukcinės izoliacijos priežaščių. Duplikacijos – tai chromosomos atkarpos padvigubėjimas . Dažnai duplikacijos susidaro įvykus nelygiam krosingoveriui. Dėl to vienos chromosomos atkarpa duplikuojasi, o kita ją praranda. Duplikacijos, kaip ir kitos chromosomų mutacijos, dažnai sumažina organizmo gyvybingumą. Tačiau jos svarbios evoliuciniu požiūriu, nes leidžia atsirasti naujiems genams. Kuomet genome atsiradę keli vienodi genai, suteikia organizmui papildomų pranašumų, jie yra palaikomi atrankos. Taip atsirado poligenai. Kuomet yra keli vienodi genai, jie gali nepriklausomai keistis dėl mutacijų geno nukleotidų sekoje. Pavyzdžiui, už žmogaus baltymą globiną, iš kurio sudarytas hemoglobinas, atsakingi keli panašūs genai, kurie evoliucijos eigoje atsirado dėl duplikacijų. Translokacijos – tai tokie chromosomų persitvarkymai, kai chromosomos fragmentas keičia savo vietą. Gali būti viduchromosominės translokacijos, kai chromosomos segmentas pakeičia vietą toje pačioje chromosomoje ir tarpchromosominės translokacijos, kuomet vienos chromosomos fragmentas prijungiamas prie kitos chromosomos. Tarpchromosominės translokacijos gali būti abipusės (reciprokinės), kai nehomologinės chromosomos keičiasi fragmentais ir vienpusės (nereciprokinės), kai vienos chromosomos atitrūkęs fragmentas prijungiamas prie kitos. Organizmų, kurie yra heterozigotiški pagal tarpchromosomines translokacijas, vislumas sumažėja, nes mejozės metu savo homologiniais rajonais konjuguoja ne pora, o keturios chromosomos. Todėl sutrinka chromosomų normalus išsiskyrimas, ir gametos būna negyvybingos. Tačiau translokacijos labai svarbios susidarant naujoms rūšims, nes atsiranda naujos genų sukibimo grupės, kuriose gali kitaip vykti genų veikimo reguliavimas. Be to, pačios translokacijos sukuria sąlygas reprodukcinei izoliacijai. Insercijos, arba intarpai – tai tokie chromosomų persitvarkymai, kai į chromosomą įsiterpia papildoma genetinė informacija. Į chromosomas gali įsiterpti į ląstelę patekusi svetima DNR, pvz. viruso arba pačio genomo migruojantys elementai. Migruojančius genomo elementus, arba transpozonus, pirmą kartą aprašė amerikiečių mokslininkė Barbara Maklintok ( B. McClintock)1950 m. tirdama nestabilų kukurūzų sėklų spalvos paveldėjimą. Vėliau tokie migruojantys genomo elementai buvo aptikti visuose organizmuose. Migruojantys genomo elementai – tai genai, kurie koduoja fermentus, katalizuojančius pačio transpozono perkėlimą iš vienos chromosomos vietos į kitą. Bakterijų transpozonai gali turėti papildomų genų, kurie suteikia atsparumą antibiotikams. Keisdamas savo vietą transpozonas gali įsiterpti į kurį nors kitą chromosomos geną ir taip blokuoti jo transkribavimą. Tokio tipo pasikeitimas pasireikš kaip recesyvinė mutacija, kuri yra nestabili, nes transpozonas gali būti vėl išpjaunamas ir persikelti į kitą vietą. Persikeldami transpozonai gali pernešti ir kitus šalia esančius genus. Dažnai transpozono persikėlimas iš vienos vietos į kitą lydimas chromosomų trūkių. Todėl transpozonai gali būti įvairių chromosominių mutacijų priežastimi.GENŲ, ARBA TAŠKINĖS MUTACIJOS
Genų mutacijos – tai DNR nukleotidų sekos pokyčiai, dėl kurių atsiranda nauji geno aleliai. Pakitus nukleotidų sekai pakinta ir kodonai, o tuo pačiu ir aminorūgščių seka baltymo polipeptidinėje grandinėje. Taškinės mutacijos atsiranda, kai viena nukleotidų pora pakeičiama kita ir iškritus arba įsiterpus vienai arba kelioms nukleotidų poroms. Pagal tai genų mutacijos skirstomos į nukleotidų pakaitos, rėmelio poslinkio mutacijas ir mutacijas, kurios atsiranda dėl atskirų tripletų pasikartojimų. Nukleotidų pakaitos atveju DNR sekoje pasikeičia viena nukleotidų pora, dėl ko keičiasi ir vienas kodonas. Tokio pasikeitimo pasekmės gali būti įvairios. Pavyzdžiui, nukleotidų seka DNR grandinėje užkoduotas tirozinas, informacinėje RNR tai bus kodonas UAU. Jeigu dėl mutacijos pirma pora T-A pasikeis į C-G, atsiras kodonas CAU, kuris koduoja histidiną. Jeigu antra pora A-T pasikeis į G-C, bus cisteino kodonas UGU. Kai trečia pora T-A pasikeis į G-C, susidarys terminalinis kodonas UAG. Jeigu trečia nukleotidų pora bus keičiama į C-G porą, kodonas UAC koduos tą pačią aminorūgštį tiroziną. Tokios nukleotidų porų pakaitos mutacijos, kai vietoj vienos aminorūgšties koduojama kita, vadinamos misens (klaidingos prasmės) mutacijomis (angl. mistake – klaida). Dėl vienos aminorūgšties pakeitimo kita gali keistis baltymo savybes. Mutacijos, dėl kurių nesikeičia koduojama aminorūgštis, vadinamos neutraliomis. Kuomet aminorūgštį koduojantis tripletas keičiasi į terminalinį kodoną, baltymo sintezė nutraukiama pirma laiko. Tokio tipo mutacijos vadinamos nonsens (beprasmėmis) mutacijomis (angl. nonsense – nesamonė). Dėl jų nesusidaro funkcionuojančio baltymo. Tokios mutacijos visuomet bus recesyvinės. Tiek misens, tiek nonsens tipo mutacijos gali vėl mutuoti, dėl ko susidarys prieš tai buvę arba nauji kodonai. Mutantinio kodono grįžimas į pradinę nukleotidų seką vadinamas pilna reversija. Kuomet mutantinis nonsens-kodonas virsta kitokios negu iki jo atsiradimo buvusios aminorūgšties kodonu, reversija yra nepilna. Dėl nepilnos reversijos atsistato koduojamo baltymo sintezė, bet pakeista aminorūgštis gali atsiliepti baltymo aktyvumui. Dažniausia dėl nepilnos reversijos baltymų fermentinės savybės yra susilpnėjusios.
Rėmelio poslinkio mutacijos atsiranda įsiterpus arba iškritus vienai ir daugiau nukleotidų porų DNR sekoje. Terminas “skaitymo rėmelis” naudojamas apibūdinti kodonų sekai. Prisiminkite, kaip skaitoma aminorūgščių seka baltymo sintezės metu. Pirmasis kodonas AUG informacinėje RNR yra atskaitos taškas kitiems, už jo einantiems tripletams. Jeigu nukleotidų sekoje iškris arba įsiterps papildomas nukleotidas, tai visas skaitymo rėmelis už jo pasislinks. Pavyzdžiui, seka CAU CAU CAU CAU CAU koduoja penkis histidinus, jeigu iškris antro tripleto pirmas nukleotidas C, tai turėsime skaitymo rėmelį CAU AUC AUC AUC AU, kuris už pirmo histidino koduoja tris izoleucino molekules. Tarkim už pirmo tripleto CAU įsiterps U, tuomet turėsime seką CAU UCA UCA UCA UCA U, kuri koduoja vieną histidino ir keturias serino molekules. Rėmelio poslinkio mutacijos sukuria visiškai naują kodonų seką. Suprantama, jog visiškai nauja visų aminorūgščių seka yra naujas baltymas, kuris neatlieka įprastų funkcijų. Dėl rėmelio poslinkio mutacijų geno pradžioje gali susidaryti ir beprasmių kodonų UAA, UAG bei UGA sekos. Rėmelio poslinkio mutacijos visuomet bus recesyvinės. Savotišką grupę sudaro mutacijos, kurios atsiranda dėl atskirų nukleotidų tripletų pasikartojimų. Pavyzdžiui, sunki paveldima Hantingtono liga. Šis sutrikimas paveldimas kaip dominantinis požymis ir ja dažniausia susergama sulaukus 40 metų. Liga pasireiškia progresuojančiu smegenų ląstelių degeneracija, dėl ko atsiranda raumenų spazmai ir psichikos sutrikimai. Pasirodo, jog geno alelyje, kuris lemia šį susirgimą, yra 120 vienas po kitos einančių tripleto CAG pasikartojimų. Sveikų žmonių gene šio tripleto pasikartojimų yra 42 kopijos. Tripletas CAG koduoja aminorūgštį gliutaminą. Papildomos vienodų aminorūgščių sekos polipeptide keičia baltymo erdvinę struktūrą ir jis neatlieka jam būdingų funkcijų. Įdomu tai, kad mutacijos, kurioms būdingas tripletų dažnas pasikartojimas turi neįprastą paveldėjimą. Vienos jų paveldimos iš motinos, kitos iš tėvo. Priklausomai nuo lyties, heterozigotos formuoja gametas tik su normaliu aleliu arba tik su mutantiniu, kuriame yra tripletų dažni pasikartojimai. Vienas alelis mejozės metu yra tarsi štampuojamas kitu. Toks reiškinys vadinamas genominiu imprintingu (angl. imprint – žymė, pėdsakas, atspaudas). Hantingtono ligos atveju sergančio vyro spermatozoidai turi mutantinį geno alelį, o sergančios moters kiaušialąstės turi normalų geno alelį. Todėl šis susirgimas paveldimas iš sergančio tėvo.NEBRANDUOLINĖS MUTACIJOS
Nebranduolinės, arba citoplazminės mutacijos, tai mutacijos, kurios įvyko mitochondrijų, plastidžių arba plazmidžių genetinėje informacijoje. Dauguma šių mutacijų yra taškinės, nors žinomi ir stambūs mitochondrijų genomo persitvarkymai: delecijos, duplikacijos. Tokie mitochondrijų genomo persitvarkymai ląstelei yra pražūtingi, nes dėl pakitusios informacijos mitochondrijos negali vykdyti savo pagrindinės funkcijos – kvėpavimo. Tokias mutacijas, kada prarandami ištisi mitochondrijų genai, gali ištverti tik tie organizmai, kurie prisitakę gyventi ne tik aerobinėmis, bet ir anaerobinėmis sąlygomis, pvz. mieliagrybiai. Mutacijos, kurios atsiranda mitochondrijose arba plastidėse yra paveldimos taip, kaip paveldimi ir patys organoidai. Eukariotai, kurių lytiniam dauginimuisi būdinga heterogamija, šie pakitimai bus paveldimi iš motinos. Pavyzdžiui žinomi dvejopi augalų vyriško sterilumo atvejai, kuomet nesivysto dulkinės ir žiedadulkės. Citoplazminis vyriškas sterilumas, atsiradęs dėl mitochondrijų mutacijos yra paveldimas su kiaušialąstės citoplazma. Jeigu tokį augalą apdulkinsime fertilaus augalo žiedadulkėmis, tai iš užsimezgusių sėklų išaugs augalai su neišsivysčiusiom dulkinėm. Juos apdulkinę fertilaus augalo žiedadulkėmis vėl susilauksime palikuonių su neišsivysčiusiom dulkinėm ir be žiedadulkių. Jeigu vyrišką sterilumą lemia branduolyje esančio geno recesyvinė mutacija, tai sukryžminę augalą, kurio dulkinės neišsivysčiusios, su fertiliu susilauksime normalių palikuonių, kurie apsidulkinę tarpusavyje duos 1/4 palikuonių su vyrišku sterilumu. Žinomos ir plastidžių mutacijos, dėl kurių sutrinka chlorofilo sintezė. Tokie augalai turi baltus lapus ir negali vykdyti fotosintezės. Jie išgyvena įskiepijus į normalius fotosintezę vykdančius augalus. Jeigu tokio baltalapio augalo žiedus apdulkinsime žalialapių augalų žiedadulkėmis, tai jų palikuonys nesintetins chlorofilo, kaip ir motininė forma, nes jie paveldėjo motinos citoplazmą, o žalialapio tėvo spermiai apvaisinimo metu savo plastidžių neperdavė. Jeigu žalialapius augalus sukryžminsime su baltalapiais, tai visi palikuonys bus žalialapiai, nes jie paveldėjo motinos citoplazmą ir joje esančias nemutantines plastides. Jeigu chlorofilo sintezė nevyko dėl branduolyje esančios geno mutacijos, tai tiek kryžminant baltalapę motininę formą su žalialape tėvine, tiek atvirkščiai – žalialape motininę formą kryžminant su baltalape tėvine, sulauksime žalialapių palikuonių.Tik sekančioje tokių mišrūnų kartoje vėl atsiras chlorofilo nesintetinančių homozigotų.
MUTACIJŲ ATSIRADIMO PRIEŽASTYS
LĄSTELĖS SISTEMOS, KONTROLIUOJANČIOS DNR METABOLIZMĄ IR STABILUMĄ, GALI KLYSTI
Susipažinę su mutacijų tipais galime aptarti jų atsiradimo priežastis. Pagal atsiradimo priežastis mutacijos skirstomos į savaimines (spontanines) ir indukuotas, kurių atsiradimą lemia įvairūs fiziniai, cheminiai ir biologiniai veiksniai, vadinami mutagenais. Savaiminės mutacijos atsiranda retai. Vieno geno mutavimo dažnis lygus 10-5 – 10-6 . Tai reiškia, kad iš 100000 arba 100000 ląstelių tik vienoje įvyks šio geno mutacija. Mutagenų poveikyje mutacijos atsiranda žymiai dažniau. Šiame skyriuje susipažinsime, dėl ko atsiranda savaiminės mutacijos, tai padės geriau suprasti, kaip atsiranda mutacijos veikiant mutagenams. Prisimenate, jog DNR molekulės pasižymi unikalia savybe – jos dauginasi susidarant tiksliom motininės molekulės kopijom. Šis tikslumas galimas dėl to, kad DNR dvigubėjimo metu naujai sintetinama DNR grandinė yra komplementari senajai. Tačiau nors ir labai retai DNR replikacijos metu gali atsirasti klaidų, kuomet pažeidžiamas įprastas komplementarumo tarp azotinių bazių principas. Tokių neįprastų nukleotidų porų susidarymas replikacijos metu galimas dėl azotinių bazių savybių. Azotinės bazės gali būti skirtingose tautomerinėse formose. Pavyzdžiui, adeninas dažniausiai aptinkamas amininėje formoje. Tokioje formoje adeninas poruojasi su timinu. Rečiau adeninas būna imino formoje, tuomet jis sudaro vandenilines jungtis su citozinu. Timinas, būdamas retoje enolinėje formoje sudaro vandenilines jungtis su guaninu. Tokios neįprastos poros A-C ir T-G ilgai neišlieka. Paprastai pati DNR polimerazė (fermentas, kuris vykdo DNR replikaciją) koreguoja naujai sintetinamą grandinę pagal senosios pavyzdį ir netikslumą ištaiso. Tačiau toks neatitikimas gali likti ir nepastebėtas. Tuomet kitos replikacijos metu išlaikant komplementarumo principą susidarys DNR molekulė, kuriose vietoje neįprastos poros A-C bus pora A-T arba G-C, o vietoje T-G – pora T-A arba C-G (4.9 pav.). Taigi viena iš priežaščių dėl ko atsiranda mutacijos yra replikacijos metu daromos klaidos.
Ląstelėse yra specialūs fermentai, kurių paskirtis aptikti netikslumus DNR molekulėje ir juos ištaisyti. Tai DNR reparacijos, arba DNR pažaidų taisymo, fermentinės sistemos. Bet koks neįprastas pasikeitimas DNR molekulėje sutrikdo jos struktūrą. Tokį pasikeitimą reparacijos fermentai atpažįsta ir išpjauna padarydami plyšį vienoje DNR grandinėje. Po to naudodami antrąją grandinę kaip matricą reparacijos fermentai plyšio vietoje sintetina komplementarią grandinę. Mūsų nagrinėjamu atveju, kuomet turim neteisingą porą A-C, gali būti išpjaunama tiek tos DNR grandinės dalis, kurioje yra A, tiek kitos grandinės dalis, kurioje yra C (4.10 pav.). Pirmuoju atveju užtaisius plyšį atsiras pora G-C, o antruoju atveju pora A-T. Tad DNR reparacijos metu taisomas netikslumas gali būti fiksuojamas kaip paveldimas mutacinis pakitimas. Rekombinacija, vykstanti mejozės metu tarp homologinių chromosomų, sudaro naujus alelių derinius chromosomoje. Kartais krosingoveris dėl netikslaus chromosomų susiporavimo būna nelygus, tuomet vienoje chromosomoje genai prarandami, o kitoje atsiranda jų pakartojimai (duplikacijos). Dėl pasikarojančių nukleotidų sekų nors ir retai, bet gali tarpusavyje saveikauti ir nehomologinės chromosomos. Kuomet nehomologinės chromosomos apsikeičia fragmentais įvyksta translokacijos. Dėl rekombinacijos tarp vienodų nukleotidinių sekų, aptinkamų keliuose tos pačios chromosomos vietose, gali iškristi tarp šių sekų esantys chromosomų fragmentai. Dėl rekombinacijos susidaro ne tik nauji alelių deriniai chromosomoje, bet atsiranda ir chromosomų mutacijos.KAS YRA MUTAGENAI?
Mutacijos, atsirandančios dėl DNR replikacijos klaidų, yra labai retos. Tikimybė atsirasti naujoms mutacijoms padidėja pažeidus įprastą DNR struktūrą. Šių pažaidų taisymo metu ląstelės reparacinės sistemos fermentai daro ir klaidų, dėl kurių atsiranda mutaciniai nukleotidų sekų paveldimi pakitimai. Taigi nuo DNR molekulės pažaidų priklausys naujų mutacijų atsiradimas. Veiksniai, kurie sukelia DNR pažaidas ir lemia mutacijų atsiradimą, vadinami mutagenais. Tokias DNR pažaidas sukelia: 1) fiziniai veiksniai (radiacija, temperatūra, vibracija), 2) įvairūs organiniai ir neorganiniai cheminiai junginiai, 3) biologiniai veiksniai (virusai, ląstelei neįprasta DNR)
Stipriausi fiziniai mutagenai yra jonizuojantys spinduliai(rentgeno, gama) ir ultravioletas. Jonizuojančios spinduliuotės mutageninis veikimas pasireiškia dvejopai – tiesiogiai ir netiesiogiai. Jų energijos užtenka pertraukti DNR molekules. Atsiradusių trūkių galai yra sujungiami reparacinės sistemos fermentų. Tačiau ne visuomet yra sujungiami tų pačių DNR molekulės trūkių galai, dėl to gali atsirasti visų tipų chromosomų mutacijos. Jonizuodami kitas ląstelėje esančias molekules šie spinduliai sukuria laisvus radikalus, kurie sąveikaudami su DNR veikia kaip cheminiai mutagenai. Dėl skvarbumo jonizuojantys spinduliai yra pavojingi ir vienaląsčiams, ir daugialąsčiams organizmams. Ulravioleto spinduliai yra stiprus mutagenas, tačiau jie pavojingi tik vienaląsčiams ir daugialąsčių odos ląstelėms, nes yra neskvarbūs.Dėl ultravioleto veikimo DNR molekulėje tarpusavyje susijungia timino žiedai sudarydami dimerus. Timino dimerai yra rimtos DNR molekulių pažaidos, nes jos trukdo replikaciją. Paprastai iš pažeistos DNR šiuos dimerus pašalina reparacijos fermentai. Specialūs fermentai iškerpa DNR vienos grandinės dalį, kurioje yra dimeras, o susidariusį tarpą užpildo DNR polimerazė, naudodama antrąją grandinę kaip matricą. Cheminių mutagenų veikimas labai įvairus. Šiuo metu išaiškinta daug cheminių junginių, kurie pasižymi mutageniškumu. Skirtingi mutagenai su DNR sąveikauja specifiškai, tačiau bet kuriuo atveju pakinta įprasta DNR molekulės struktūra, o tokias pažaidas atpažįsta ir taiso ląstelės reparacinės sistemos fermentai, kurie taisymo metu padaro ir klaidų. Dėl mutageno sukeltų pažaidų gausumo padidėja ir tokių klaidų tikimybė, t, y. mutacijų atsiradimo dažnumas. Kai kurie azotinių bazių analogai yra mutagenai, kurių sukeltos pažaidos virsta mutacijomis replikacijos metu. Pavyzdžiui bromuracilas (BU) sudaro vandenilinius ryšius tiek su adeninu (A), tiek su guaninu (G). Jeigu DNR molekulėje buvo pora A – T, tai replikacijos metu gali susidaryti pora A – BU, kuri po antros replikacijos virs pora G – BU, o po trečios – G – C. Mutagenų poveikyje atsirandančių mutacijų mechanizmas labai panašus į tų, kurios kyla savaime, jos atsiranda dėl replikacijos, rekombinacijos ir reparacijos metu daromų klaidų. Gyvybė egzistuoja dėl organizmų gebėjimo prisitaikyti. Šis prisitaikomumas atsiskleidžia įvairiuose lygiuose ir yra ilgo evoliucinio kelio rezultatas. Reparacinės ląstelės sistemos, kurių paskirtis išsaugoti DNR molekulių įprastą struktūra, atsirado labai seniai, nes gyvybė egzistuoja tokioje aplinkoje, kurioje buvo ir yra mutagenų. Tokių mutagenų labai daug. Tai Saulės radiacija, radioaktyvūs elementai, įvairūs neorganiniai cheminiai junginiai, virusai bei pačios ląstelės metabolizmo metu susidarančios organinės medžiagos. Visa tai sudaro naturalų gamtinių mutagenų foną. Vystantis chemijos pramonei, naudojant naftos produktus, chemizuojant žemės ūkį didėja tarša ir atsiranda rimtų ekologinių pakitimų. Žmonės vis daugiau naudoja įvairių sintetinių vaistų, buitinės chemijos priemonių. Nemažai šių junginių yra ne tiktai toksiški, bet ir mutageniški. Labai svarbu išaiškinti šiuos naujus aplinkos mutagenus ir rasti būdų, kaip nuo jų apsaugoti žmones ir kitus gyvus organizmus. Tai nėra paprasta, nes aplinkos veiksnių mutageniškumas labai priklauso nuo organizmo reparacinės sistemos savybių. Skirtingi mutagenai sukelia skirtingų tipų mutacijas. Reikia atsižvelgti į tai, jog kai kurios medžiagos, kurios yra nemutageniškos, organizme, vykstant jų metabolizmui, gali virsti mutagenais. Be mutageninio veikimo kai kurie fiziniai, cheminiai ir biologiniai veiksniai yra vėžinių susirgimų priežastis. Veiksniai, kurie sukelia specializuotų ląstelių virtimą vėžinėmis vadinami kancerogenai.KODĖL LĄSTELĖS VIRSTA VĖŽINĖMIS
Vėžys tai viena iš dažniausių ir pavojingiausių žmogaus ligų. Ja serga ir kiti gyvūnai. Vėžiniams, arba onkogeniniams, susirgimams būdingas piktybinio auglio susiformavimas ir jo ląstelių paplitimas po visą organizmą. Vėžinės ląstelės skiriasi nuo specializuotų kitų organizmo ląstelių tuo, jog jų dalijimasis yra nekontroliuojamas. Dėl tokio intensyvaus dalijimosi vėžinės ląstelės gali atsiskirti nuo viso auglio ir su krauju patekti į kitus audinius ir organus. Specializuotų ląstelių augimą ir dalijimąsi kontroliuoja baltymai, kuriuos koduoja ląstelės genai, vadinami proto-onkogenais. Kuomet sutrinka šių genų veikimo kontrolė, ląstelė virsta vėžine ir ima intensyviai dalintis. Šiuo metu žinoma daugiau kaip 100 proto-onkogenų. Paprastai proto-onkogenų veikimas sutrinka dėl mutacijų. Tokie pakitę genai vadinami onkogenais.
Specializuotos ląstelės virtimas onkogenine nėra vienintelė vėžinių susirgimų priežastis. Yra kita grupė genų, kurių koduojami baltymai slopina onkogeninių ląstelių dalijimasi. Šie genai vadinami auglį slopinančiais, arba auglio supresijos, genais. Dėl mutacijų atsiranda šių genų neveiklūs aleliai, kurių koduojami baltymai nesugeba slopinti vėžinių ląstelių dalijimosi. Taigi, ar iš vėžinės ląstelės susiformuos auglys, priklausys nuo navikų supresijos genų veikimo. Vėžinių ląstelių atsiradimas priklauso nuo genotipo ir aplinkos mutageninio poveikio. Pavyzdžiui, žinoma, kad žmonės, kurie turi paveldėtus defektus reparacinėje sistemoje, yra jautrūs saulės UV ir kitiems veiksniams, sukeliantiems DNR pažaidas. Tokių asmenų somatinėse ląstelėse dažniau atsiranda mutacijų, tame tarpe ir tokių, kurios lemia piktybinių ląstelių susidarymą. Kai kurio tipo akių, storosios žarnos, krūtų, plaučių ir kt. vėžinės ligos yra paveldimos. Paveldimi vėžiniai susirgimai dažniausia susiję su naviko augimą slopinančių genų recesyvinių alelių paveldėjimu. Imuninės sistemos sutrikimai sukelia didesnę riziką susirgti vėžiu. Kuomet imuninė sistema veikli, T limfocitai ir antikūnai sugeba atpažinti vėžinių ląstelių gaminamus antigenus ir naikinti organizmui neįprastas ląsteles. Sergantys AIDS labai dažnai serga ir vėžiu. Dauguma mutagenų yra kancerogenai. Jiems priskiriami jonizuojantys spinduliai, UV, organiniai junginiai, esantys tabako dūmuose, automobilių variklių išmetamose dujose, kai kuriuose maisto produktuose ir kt. Virusų DNR įsiterpus į šeimininko ląstelės chromosomas gali pakeisti proto-onkogenų veikimo reguliavimą ir sukelti vėžinius susirgimus. Pavyzdžiui, hepatito B virusas susijęs su kepenų vėžiu. Kai kurie retrovirusai turi onkogenus, panašius į šeimininko ląstelės proto-onkogenus. Tokie onkogeniniai virusai patekę į šeimininko ląstelę paverčia ją vėžine. Žinoma, kad onkogeniniai virusai gali sukelti galvijų leukozę. Apibendrinant būtų galima pasakyti, kad vėžinės ląstelės atsiranda dėl specifinių somatinių mutacijų. Kancerogenai padidina šių mutacijų atsiradimo dažnumą tuo padidindami riziką susirgti vėžiu.