Auglį slopinantys genai

Auglį slopinančių (toliau – AS) genų normalūs produktai slopina reiškinius, skatinančius vėžio atsiradimą. Jie yra reguliatoriai, slopinantys ląstelių proliferaciją, judrumą, invazyvumą, bei angiogenezę ir skatinantys ląstelių diferenciaciją, apoptozę, senėjimą. Tai: 1. ląstelės ciklo reguliaciniai baltymai; 2. ląstelių augimą slopinančių signalinių kelių dalyviai; 3. DNR dvigubėjimą, taisymą ir paskirstymą užtikrinantys baltymai; 4. už ląstelių nukreipimą į apoptozę atsakingi baltymai.

Pagrindiniai AS genų buvimo įrodymai: 1. piktybiškumo slopinimas tumorigeniškų ir ne ląstelių hibriduose; 2. genetinis polinkis kai kuriems piktybiniams augliams; 3. specifinių chromosomų rajonų heterozigotiškumo praradimas tam tikruose navikuose. Dažniausi AS genų attradimo būdai: 1. retus šeiminius vėžio atvejus sukėlusių genų pozicinis klonavimas; 2. dažnai augliuose iškritas patiriančių chromosomų rajonų nustatymas; 3. ląstelęs ciklą reguliuojančių genų mutacijų paieška augliuose.

Retinoblastomos genas RB1 – pirmas atrastas AS genas. 60% retinoblastomos atvejų yra sporadiniai ir vienpusiai. 40% – paveldimi kaip ne visai penetrantinis autosominis dominuojantis požymis (genas yra 13q14), dažnai abipusiai. 1971 m. A. G. Knudsonas, tirdamas retinoblastomą, iškėlė “dviejų smūgių” hipotezę: ląstelė virsta vėžine, įgijusi dvi to paties geno skirtingų alelių pažaidas. Pavienė AS geno mutacija yra recesyvinė. Šeiminės retinoblastomos (ir kitų šeeiminių navikinių ligų) atveju pirmoji mutacija yra paveldėta. Tiriant šeimines navikines ligas, nustatyti AS genai APC, MSH2, MLH1, BRCA1, BRCA2, TP53, PTC, ATM, NF1, NF2, CDKN2A, VHL.
Navikuose dažnai stebimas DNR žymenų (esančių šalia AS geno ar jame) heterozigotiškumo praradimas (toliau &#

#8211; HP). Jis leidžia aptikti galimas AS genų vietas. HP atsiranda dėl iškritos, geno konversijos, viengubos ar dvigubos homologinės ar nehomologinės mitotinės rekombinacijos, translokacijos, chromosomų susiliejimo, visos chromosomos netekimo (lydimo arba ne likusios chromosomos padvigubėjimo) [3]. HP nustatymą apsunkina tai, kad ne visi augliai turi po mažą ir didelę pažaidą atitinkamuose homologinių chromosomų regionuose; vėlesnių kancerogenezės stadijų vėžinėms ląstelėms būdingas daugelio žymenų HP; augliuose būna normalaus audinio intarpų. HP nustatomas kiekybine PGR, lyginamąja genomine hibridizacija, konkuruojančia hibridizacija su DNR gardelėmis. AS genų vietas nurodo ir pasitaikančios mažos homozigotinės iškritos (nustatomos FISH).
“Dviejų smūgių” hipotezė siaurąja prasme neaprėpia visų AS genų inaktyvinimo atvejų. Kai kuriuose augliuose stebimas “trečiasis smūgis”. Šeiminės adenomatozinės polipozės atveju, jei adenomos įgijo antrojo APC alelio pažaidą – geną sutrumpinančią iškritą,- poo to neretai prarandamas paveldėtasis mutantinis APC alelis. Tokios auglio ląstelės selektyviai pranašesnės už turinčias dvi mutacijas abiejuose aleliuose. Pagal pirminę hipotezę, dvi alelių mutacijos yra nepriklausomos. Tačiau APC ir p53 atveju “antrojo smūgio” pobūdis gali priklausyti nuo pirmojo (teisingiau, selektyvų pranašumą įgyja tam tikrą alelių mutacijų derinį turintys ląstelių klonai) [4].
AS genai nebūtinai nutildomi mutacijų. Auglių ląstelėse dažnai yra pakitęs metilinimo pobūdis. AS genų nutildymas gali įvykti dėl promotoriaus CpG salų metilinimo. Tai įrodyta CDKN2A, VHL, RB1, MLH1, p16, E--kadherino geno atveju. Skirtingai nei mutacijos, metilinimas yra grįžtamas reiškinys. Normalaus metilinimo atkūrimas galėtų būti panaudotas vėžio terapijai [5]. Beje, kancerogenezė susijusi su onkogenų (c-myc, c-Ha-ras, c-fos, a-fetoproteino) hipometilinimu [6]. DNR hipometilinimas gali prisidėti prie kancerogenezės, skatindamas chromosomų translokacijas ir įspaudo praradimą [7].
Paprastai teigiama, kad ląstelės transformacijai į vėžinę reikalingas abiejų AS geno alelių inaktyvavinimas. Tačiau kai kurių AS genų atveju stebimas jų haplonepakankamumas: vienos normalios geno kopijos neužtenka auglio atsiradimo slopinimui. Tokie genai yra pelių p27Kip1 (koduojantis nuo ciklinų priklausomos kinazės inhibitorių) ir Dmp1 (koduoja cikliną D jungiantį į Myb panašų baltymą – transkripcijos faktorių, aktyvuojantį AS geno Arf nurašymą) [8], žmogaus tuberozinės sklerozės genas [9].